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文檔簡介
1、血-腦屏障(BBB)的存在是CNS藥物發(fā)展緩慢的主要原因,它使得很多具有治療潛力的藥物難以發(fā)揮作用。因此,腦部疾病治療的關(guān)鍵在于尋找克服BBB或促進藥物透過BBB使之在腦內(nèi)能達到有效濃度的方法。傳統(tǒng)的腦部疾病治療方法立體定位手術(shù),腦內(nèi)注射藥物,基因載體的直接輸送具有高侵入性,因其擴散范圍小、藥物維持時間短、表達效率低等弊端得不到廣泛的應用。
現(xiàn)今提出的一種新技術(shù)利用病毒或非病毒載體可將大分子活性藥物攜帶入腦。病毒載體有明顯的副
2、作用且不易進行靶向改造,反之非病毒載體具有了生物可降解性、生物相容性等優(yōu)勢,在治療CNS疾病中展現(xiàn)出了良好的應用前景。
已有研究報道證實多肽作為非病毒載體可攜帶寡核苷酸、siRNA或DNA穿過BBB,實現(xiàn)靶腦轉(zhuǎn)運。本實驗研究來源于狂犬病毒糖蛋白的一個新型衍生肽(RVG-derived peptide,RDP),是否能夠引導DNA進行靶腦轉(zhuǎn)運及跨膜機理的初步探究。
在RDP引導DNA靶腦轉(zhuǎn)運的實驗中首先將RDP與含有報
3、告基因LacZ和EGFP的質(zhì)粒以非共價鍵的方式進行連接,通過瓊脂糖凝膠電泳阻滯實驗和圓二色譜確定RDP與DNA復合物的最佳比例以及相互作用。體內(nèi)實驗中,將實驗小鼠分為實驗組(尾靜脈注射最佳比例混合的RDP和DNA復合物),對照組(尾靜脈注射DNA)和空白對照組(尾靜脈注射生理鹽水),固定時間后處死小鼠,取其腦、肝、腎等組織,冷凍切片后進行X-gal染色和熒光觀察來確定目的蛋白在各組織中的表達情況。實驗結(jié)果表明,RDP/pDNA組小鼠的腦
4、、腎、脾可檢測到目的蛋白,腦中目的蛋白含量最多。對照組的目的蛋白只有出現(xiàn)在腎、脾組織中。因此證明RDP可作為基因治療的一種合適的靶腦載體,在未來的非病毒載體應用中可能具有較大的潛力。
在最后體外跨膜機制實驗研究中,我們發(fā)現(xiàn)實驗的HeLa、CHO和SH-SY5Y細胞中RDP只對神經(jīng)細胞SH-SY5Y具有特異性。在4度和37度條件下進行穿透實驗,RDP和RDP-EGFP在37度可以進入細胞而4度不能,表明RDP進入細胞具有能量依賴
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