發(fā)熱伴血小板減少綜合征臨床特征、重癥和死亡相關(guān)危險(xiǎn)因素及細(xì)胞因子和趨化因子表達(dá)的研究.pdf

1、前言:
　　 發(fā)熱伴血小板減少綜合征(SFTS)是一種新發(fā)自然疫源性疾病，以發(fā)熱伴白細(xì)胞、血小板減少和多臟器功能損害為主要臨床表現(xiàn)，可以經(jīng)由蜱蟲(chóng)叮咬和接觸患者血液傳播。2009年由國(guó)家疾病預(yù)防控制中心在河南一份患者標(biāo)本中分離到一株新型布尼亞病毒。2010年，通過(guò)序列非依賴核酸擴(kuò)增技術(shù)從我國(guó)中部和東北六省市送檢的標(biāo)本中分離到20株同種病毒，確定為布尼亞病毒科白蛉病毒屬的一種新病毒，命名為發(fā)熱伴血小板減少綜合征布尼亞病毒(SFTSV

2、)。發(fā)熱伴血小板減少綜合征(SFTS)平均死亡率約12％，在個(gè)別地區(qū)甚至達(dá)到30％。目前現(xiàn)有幾個(gè)臨床特征的研究或者是病例報(bào)告，或者是簡(jiǎn)單的總結(jié)，而涉及到死亡相關(guān)因素的研究全部是單因素研究。詳盡的SFTS臨床特征仍需歸納總結(jié)，多因素分析的重癥和死亡相關(guān)危險(xiǎn)因素仍有待確定。目前SFTSV的致病機(jī)制尚不清楚，SFTSV在體外感染非洲綠猴腎細(xì)胞系并不導(dǎo)致明顯的細(xì)胞病變效應(yīng)，因此在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中觀察到的組織損傷也許不是由于病毒對(duì)靶細(xì)胞的直接攻擊所致。

3、從2009年起，我們開(kāi)始接診SFTS的患者。我們發(fā)現(xiàn)同其他布尼亞病毒感染和既往有關(guān)SFTS報(bào)道相比，SFTS臨床表現(xiàn)得更為復(fù)雜，并發(fā)癥表現(xiàn)得更為嚴(yán)重。本研究的目的是篩查遼寧省2010年6月至2011年12月的SFTS患者，總結(jié)歸納臨床特征，闡明重癥和死亡患者相關(guān)危險(xiǎn)因素，為臨床診斷和預(yù)測(cè)SFTS患者轉(zhuǎn)歸提供依據(jù)，并探討相關(guān)細(xì)胞因子和趨化因子在致病過(guò)程中的作用。
　　 第一部分
　　 發(fā)熱伴血小板減少綜合征臨床特征、重癥和

4、死亡相關(guān)危險(xiǎn)因素研究目的:篩查遼寧省2010年6月-2011年12月SFTS住院病例，歸納總結(jié)SFTS臨床特征，多因素分析SFTS患者重癥相關(guān)危險(xiǎn)因素及重癥SFTS患者死亡相關(guān)危險(xiǎn)因素。
　　 方法:采集遼寧省臨床疑似SFTS患者血清進(jìn)行SFTSV檢測(cè)，回顧性總結(jié)歸納SFTS臨床特征，并將實(shí)驗(yàn)室確診病例分為輕癥組和重癥組。應(yīng)用SPSS17.0軟件，對(duì)SFTS患者重癥相關(guān)危險(xiǎn)因素和重癥患者死亡相關(guān)危險(xiǎn)因素分別采用Logistic回

5、歸和Cox回歸分析方法進(jìn)行多因素分析。
　　 結(jié)果:
　　 1、2010年6月-2011年12月，一共有136名疑似SFTS住院患者采集血清進(jìn)行SFTSV檢測(cè)，實(shí)驗(yàn)室確診SFTS病例115名。其中重癥病例41例，死亡病例14例。
　　 2、SFTS發(fā)病主要集中在夏秋季(6-8月份)。絕大多數(shù)(86.1％)患者都居住在遼寧東部的丘陵和林地地區(qū)，發(fā)病前曾在野外勞作。97.4％的患者年齡大于30歲。男女發(fā)病率之比為1.

6、88:1。年齡最小者為17歲，年齡最大者為89歲。存在基礎(chǔ)疾病的患者住院時(shí)間要更長(zhǎng)(10.5 vs8.0，P=0.018)。89.6％的患者存在多器官損傷，19.1％的患者進(jìn)展到多臟器功能衰竭階段。重癥SFTS患者臨床主要表現(xiàn)為意識(shí)障礙，重癥肺炎，出血，凝血功能障礙，腎功能不全和嚴(yán)重的心律失常等。入院時(shí)存在出血，凝血功能障礙，嚴(yán)重的血小板減少，重度腎功能損傷，低白蛋白血癥和高乳酸脫氫酶水平的患者往往有更差的預(yù)后。
　　 3、多因

7、素分析顯示:血小板計(jì)數(shù)小于≤40，000/mm3(OR，6.17;95％ CI，1.90-19.96)，血清白蛋白水平≤30g/l(OR,7.71;95％ CI，2.25-26.43)，APTT≥66 s(OR,12.50;95％ CI，2.82-55.44)，血清鈉水平≤130mmol/l（OR,5.84;95％ CI，1.27-26.86）和存在神經(jīng)系統(tǒng)癥狀(OR,7.06;95％ CI，1.66-30.03)是SFTS患者重癥相關(guān)

8、危險(xiǎn)因素;發(fā)生急性呼吸窘迫綜合征或者急性肺損傷(HR，4.59;95％ CI，1.48-14.19)和DIC(HR,4.24;95％ CI，1.38-13.03)是重癥SFTS患者死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。
　　 結(jié)論
　　 1、SFTS在遼寧省主要分布于遼寧東部山區(qū)，高危人群為林地和丘陵地區(qū)的農(nóng)民。
　　 2、同既往有關(guān)報(bào)道比較，遼寧省SFTS臨床表現(xiàn)更為復(fù)雜，并發(fā)癥更為嚴(yán)重，可以發(fā)生多臟器損傷和多臟器功能衰竭而危及

9、生命。
　　 3、當(dāng)發(fā)生嚴(yán)重的血小板降低、低白蛋白血癥、低鈉血癥、明顯延長(zhǎng)的APTT及出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀時(shí)，SFTS患者容易發(fā)展成重癥。
　　 4、急性呼吸窘迫綜合征或急性肺損傷和DIC是預(yù)測(cè)重癥SFTS患者死亡的獨(dú)立因素。
　　 第二部分
　　 發(fā)熱伴血小板減少綜合征患者細(xì)胞因子和趨化因子水平表達(dá)及其與預(yù)后相關(guān)性的研究
　　 目的:研究SFTS患者外周血細(xì)胞因子和趨化因子水平表達(dá)及其與疾病預(yù)后的相

10、關(guān)性，初步探討免疫應(yīng)答在SFTSV致病過(guò)程中的作用。
　　 方法:前瞻性選取遼寧省2011年SFTS患者40例，采用ELISA法檢測(cè)患者急性期血清及40例健康對(duì)照人群血清TNF-α，TGF-β，IL-6，IP-10，IFN-γ和RANTES水平，采用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法進(jìn)行分析比較。
　　 結(jié)果:
　　 1、40例SFTS患者，包括重癥9例，輕癥31例。除了入院前時(shí)間重癥組要明顯長(zhǎng)于輕癥組（中位數(shù)，7.0 vs5.0天;P

11、=0.016）外，年齡、性別、發(fā)熱時(shí)間和住院時(shí)間兩組沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）。
　　 2、實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)結(jié)果顯示，重癥組SFTS患者同輕癥組比較:C-反應(yīng)蛋白(13.0 vs5.0mg/l; P=0.019)、肌酸激酶（1600.0 vs462.5U/l; P=0.029）和乳酸脫氫酶(2342.0vs494.6U/l; P=0.033)要顯著增高;血小板計(jì)數(shù)(24，000/mm3 vs59，000/mm3;P＜0.001)，

12、血清糾正總鈣（1.75 vs1.98mmol/l; P=0.002）和白蛋白(27.0 vs32.8g/(l);P＜0.001)要顯著降低。
　　 3、患者同健康對(duì)照人群比較，血清TNF-α（29.0 vs3.0 pg/mL; P＜0.001），IL-6(31.6 vs6.7 pg/mL;P＜0.001)和RANTES(1464.0 vs243.7pg/mL; P＜0.001)水平明顯增高，血清IFN-γ（64.0 vs136.