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1、發(fā)熱伴血小板減少綜合征臨床診斷和治療進(jìn)展,山東大學(xué)附屬濟(jì)南市傳染病醫(yī)院ICU 張 穎,早在處置流行性出血熱疫情的時(shí)候,就曾發(fā)現(xiàn)過(guò)一些實(shí)驗(yàn)室診斷為陰性的病例,臨床診斷出血熱很勉強(qiáng)---有的專家盡管尚不清楚這些病例的診斷,但一直作為流行性出血熱病例進(jìn)行處置。后來(lái)…隨著流行性出血熱病例疫情的進(jìn)一步減低,這種病例越來(lái)越引起專家的關(guān)注有的專家曾認(rèn)為此類病例就是流行性出血熱病例的一種。,背景,2006年,在安徽省確認(rèn)人粒細(xì)胞無(wú)形體
2、病病例,并于JAMA雜志發(fā)表HGA的人際間傳播。衛(wèi)生部于2008年2月下發(fā)了《人粒細(xì)胞無(wú)形體病預(yù)防控制指南(試行)》,包括我省在內(nèi)的部分省開展了無(wú)形體病的監(jiān)測(cè)和調(diào)查工作。但迄今為止,尚未分離到病原體。2010年4月份以來(lái),在對(duì)無(wú)形體陰性的病例標(biāo)本檢測(cè)中,檢測(cè)到新型布尼亞病毒。2009年底,在湖北的1例病例中發(fā)現(xiàn)“病毒”的線索中國(guó)疾控中心并于2010年5月20日印發(fā)了《發(fā)熱伴血小板減少綜合征監(jiān)測(cè)方案(試行)》。,背景,2010年
3、8月,國(guó)家CDC專家在發(fā)熱伴血小板減少綜合征病人的血清中分離到病毒,最終確定為新型布尼亞病毒。,背景,對(duì)發(fā)熱伴血小板減少綜合征的爭(zhēng)議是“一個(gè)故事的兩個(gè)階段”,還是“兩個(gè)故事”?,2011-03-16,中國(guó)CDC發(fā)表關(guān)于SFTSV的研究論文,首次證實(shí)發(fā)現(xiàn)一種新的布尼亞病毒,并正式命名為發(fā)熱伴血小板減少綜合征(SFTS),SFTS是由發(fā)熱伴血小板減少綜合征布尼亞病毒(SFTSV)引起的新發(fā)傳染病。屬自然疫源性疾病,蜱為主要的傳播媒介,
4、并已證實(shí)存在人際間傳播。臨床特征:以發(fā)熱、消化道癥狀、意識(shí)障礙、出血傾向、淺表淋巴結(jié)腫大伴外周血白細(xì)胞、血小板減少為主要臨床特征。危重者可因休克、呼吸衰竭、彌散性血管內(nèi)凝血以及多器官衰竭而死亡。,SFTS概念,1.形態(tài)結(jié)構(gòu) SFTSV屬布尼亞病毒科白蛉病毒屬,病毒顆粒呈球形,直徑80~100nm,外有脂質(zhì)包膜,表面有棘突。基因組由大(L)、中(M)、?。⊿)3個(gè)單股負(fù)鏈RNA片段組成,其中L片段全長(zhǎng)6368個(gè)核酸,包含單一讀
5、碼框架編碼RNA依賴的RNA聚合酶;M片段全長(zhǎng)3378個(gè)核酸,含有單一的讀碼框架,編碼1073個(gè)氨基酸的糖蛋白前體;S片段是一個(gè)雙義RNA,基因組以雙向的方式編碼病毒核蛋白和非結(jié)構(gòu)蛋白。SFTSV全基因組序列核苷酸和氨基酸與布尼亞病毒科其他病毒相比均呈現(xiàn)高度差異,與白蛉病毒屬其他病毒相比,S片段相對(duì)保守,但氨基酸同源性最高僅可達(dá)41%左右,L和M片段氨基酸的同源性在21%~36%。,病原學(xué),2.生物學(xué)特性 布尼亞病毒科病毒抵抗力弱,
6、不耐酸,易被熱、乙醚、去氧膽酸鈉和常用消毒劑及紫外線照射等迅速滅活,但對(duì)于SFTSV的理化特性和滅活條件仍須進(jìn)一步研究。,病原學(xué),1.傳染源 SFTSV可感染牛、羊、狗等脊椎動(dòng)物和蜱等節(jié)肢動(dòng)物,嚙齒類動(dòng)物中未檢測(cè)到抗SFTSV抗體,目前尚不能確定是否可因接觸家畜而傳染,但是其在疾病傳播中的作用不容忽視。 江蘇調(diào)查發(fā)現(xiàn):抗體陽(yáng)性率為goats (66.8%), cattle (28.2%), dogs (7.4%), pig
7、s (4.7%), chickens (1.2%), geese (1.7%), rodents (4.4%) and hedgehogs (2.7%). 多篇報(bào)道證實(shí)了SFTSV人傳人的存在,SFTS患者病毒血癥時(shí)間較長(zhǎng),患者作為傳染源的意義值得進(jìn)一步研究。,流行病學(xué),J Clin Virol. 2014 Jul;60(3):185-9.,2.傳播途徑(1)蟲媒傳播:蜱是最重要的傳播媒介,發(fā)病地區(qū)的蜱中可分離到
8、該病毒,部分病例發(fā)病前有明確的蜱叮咬史。(2)接觸傳播:近期研究證實(shí)了SFTSV人傳人的存在,可能通過(guò)接觸患者血液而感染,裸露皮膚直接接觸患者血液具有較高的危險(xiǎn)性。,流行病學(xué),11,蜱,蜱包括全溝硬蜱(Ixodes persulcatus)、肩板硬蜱(I.scapularis)、太平洋硬蜱(I. pacificus)、篦子硬蜱( I.ricinus)等。 在蜱中已經(jīng)分離到多株SFTSV,與當(dāng)?shù)鼗颊哐逯蟹蛛x到的毒株高度同源。,雌性成
9、蟲 雄性成蟲 稚蟲 幼蟲,SFTSV人際間傳播,暴露及發(fā)病情況:,暴露及發(fā)病情況,病毒載量與抗體,病毒進(jìn)化樹分析,L M S,人傳人危險(xiǎn)因素分析,呼吸道或飛沫傳播?,給死亡病例提供醫(yī)療服務(wù)的醫(yī)務(wù)人員,如果沒有接觸到死者的血液一般不會(huì)感染;與死亡病例同一病房(血液
10、科、ICU)的其他患者,均沒有報(bào)告有感染發(fā)生患者的咽試子、糞便、尿液等標(biāo)本,沒有檢測(cè)到SFTSV的RNASFTSV通過(guò)呼吸道或飛沫傳播的可能性很小。,,3.易感人群 人群普遍易感,在丘陵、山地、森林等地區(qū)生活、生產(chǎn)的居民和勞動(dòng)者以及赴該類地區(qū)從事戶外活動(dòng)的人群感染風(fēng)險(xiǎn)較高。目前病例資料顯示,97%的患者為農(nóng)民,中老年居多,年齡分布在39~83歲,其中50歲以上患者占75%,沒有明顯性別差別。江蘇對(duì)農(nóng)村進(jìn)行調(diào)查,發(fā)現(xiàn)SFTSV
11、感染率為1.3% (33 of 2,547),養(yǎng)羊、種地和放牧是感染SFTSV的高危因素。,流行病學(xué),J Clin Virol. 2014 Jul;60(3):185-9.,4.流行病學(xué)特征 SFTSV感染病例一般始于3月,高峰期在5~7月份,可以延續(xù)至11月份。多散發(fā)于呈丘陵地貌的農(nóng)村地區(qū),病例呈高度散在分布,目前已在河南、湖北、山東、江蘇、安徽、遼寧等省市發(fā)現(xiàn)發(fā)熱伴血小板減少綜合征病例。,流行病學(xué),SFTS患者年齡分布
12、(浙江省),Int J Infect Dis. 2014 Jun 16.,SFTSV感染的時(shí)間分布(浙江?。?Int J Infect Dis. 2014 Jun 16.,潛伏期尚不十分明確,一般為5~14天。 確切證據(jù):1.蜱叮咬后5天發(fā)病2.人傳人7-14天,潛伏期,急性起病,表現(xiàn)為發(fā)熱、消化道癥狀、全身中毒癥狀、意識(shí)障礙及多器官損害等。根據(jù)發(fā)熱伴血小板減少綜合征的
13、臨床發(fā)生、發(fā)展過(guò)程和實(shí)驗(yàn)室檢查動(dòng)態(tài)變化規(guī)律,臨床演變過(guò)程大致可以分為三期:發(fā)熱期、多器官功能損傷期和恢復(fù)期。,臨床表現(xiàn),體溫多在38℃以上,重者持續(xù)高熱,可達(dá)40℃以上,部分病例熱程可長(zhǎng)達(dá)10天以上?;颊叱0橛忻黠@的食欲不振、惡心、嘔吐等消化道癥狀,以及乏力、頭痛、肌肉酸痛等全身中毒癥狀。體格檢查可見表情淡漠、相對(duì)緩脈,常有腹股溝、腋下、頸部等處孤立或2~3個(gè)淺表淋巴結(jié)腫大伴明顯觸痛,表面紅腫,有重要的臨床診斷價(jià)值。,發(fā)熱期,可與發(fā)
14、熱期重疊,一般出現(xiàn)在病程5~10天,個(gè)別重癥病例發(fā)病2~3天即出現(xiàn)多器官功能損傷。肝、腎、血液系統(tǒng)、腦、心、肺等全身器官均可受累。部分患者可出現(xiàn)出現(xiàn)肢體、下頜抖動(dòng)等中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害表現(xiàn)及表情淡漠、反應(yīng)遲鈍、嗜睡、煩躁、抽搐及昏迷等不同程度的意識(shí)障礙,以及皮膚瘀斑、消化道出血、肺出血等并發(fā)癥,如不及時(shí)救治,可因休克、呼吸衰竭、彌散性血管內(nèi)凝血以及多臟器衰竭而死亡。死亡病例多發(fā)生在此期,死亡時(shí)間一般出現(xiàn)在發(fā)病后6~12天。非死亡病例此期
15、一般持續(xù)3~5天后進(jìn)入恢復(fù)期。,多器官功能損傷期,體溫恢復(fù)正常,癥狀改善,各器官功能逐漸改善,各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)逐漸恢復(fù)正常。,恢復(fù)期,,SFTS癥狀體征的出現(xiàn)及轉(zhuǎn)歸,,1 3 5 7 9 11 13 15 17 病日,,,,,發(fā)熱、中毒癥狀,淋巴結(jié)腫大,中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀,出血傾向,據(jù)4例4-15歲病例表現(xiàn),兒童相對(duì)較輕。主要表現(xiàn)發(fā)熱、不適和消化道癥狀未發(fā)現(xiàn)出血表現(xiàn)及神經(jīng)系統(tǒng)癥狀實(shí)驗(yàn)室檢
16、查:4例均有白細(xì)胞減少,但僅1例出現(xiàn)血小板減少;2例ALT升高,3例LDH升高轉(zhuǎn)歸:痊愈,無(wú)后遺癥,兒童臨床表現(xiàn),BMC Infect Dis. 2014 Jul 3;14(1):366.,Clinical Features in Fatal and Non-fatal SFTS Cases,Clinical Features in Fatal and Non-fatal SFTS Cases,預(yù)后,絕大多數(shù)患者預(yù)后良好,危
17、重患者死亡率仍高(17.4%~30%)。既往有基礎(chǔ)疾病、老年患者、出現(xiàn)精神神經(jīng)癥狀、出血傾向明顯、低鈉血癥等提示病重,預(yù)后較差。,實(shí)驗(yàn)室檢查,血常規(guī)檢查外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少,多為1.0-3.0×109/L,重癥可降至1.0×109/L以下,嗜中性粒細(xì)胞比例、淋巴細(xì)胞比例多正常; 血小板降低,多為30-60×109/L,重癥者可低于30×109/L。尿常規(guī)檢查半數(shù)以上病例出現(xiàn)蛋白尿(+~+
18、++),少數(shù)病例出現(xiàn)尿潛血或血尿。,2010發(fā)熱伴血小板減少綜合征診療方案,實(shí)驗(yàn)室檢查,血生化檢查可出現(xiàn)不同程度LDH、CK、BNP及AST、ALT等升高,常有低鈉血癥,個(gè)別病例BUN升高。凝血功能檢查 大部分患者出現(xiàn)APTT延長(zhǎng),而少有凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng),纖維蛋白原多正常。,,實(shí)驗(yàn)室檢查,腦脊液檢查 白細(xì)胞計(jì)數(shù)正常或輕度升高蛋白、糖、氯化物正常部分患者腦脊液中可檢測(cè)到SFTSV核酸。,骨髓檢查,,,A :SFTS患者
19、B:健康人C:再障患者,實(shí)驗(yàn)室檢查,病原學(xué)檢查血清等標(biāo)本中分離SFTSV。血清等標(biāo)本中SFTSV核酸檢測(cè)。 血清學(xué)檢查SFTSV IgM抗體。SFTSV IgG抗體。,Dynamic profile of laboratory parameters in 59 SFTS patients,Dynamic profile of laboratory parameters in 59 SFTS patients,Risk F
20、actors Associated With the Death of SFTS Patients on Day 7–13,SFTSV RNA loads in blood,PLoS One. 2014; 9(3): e91679.,Serum cytokine in SFTSV-infected patients on Day 7,,PLoS One. 2013; 8(11): e80802.,CNS manifestations,
21、CSF laboratory and brain MRI findings.,診斷,依據(jù)流行病學(xué)史(流行季節(jié)在丘陵、林區(qū)、山地等地工作、生活或旅游史;發(fā)病前2周內(nèi)有被蜱叮咬史;或發(fā)病前2周內(nèi)有SFTS患者密切接觸史)、臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行診斷。1. 疑似病例:具有上述流行病學(xué)史、發(fā)熱等臨床表現(xiàn)且外周血血小板和白細(xì)胞降低者。2. 確診病例:疑似病例具備下列之一者: (1)病例標(biāo)本分離到SFTSV。(2)病例標(biāo)本SFTSV核
22、酸檢測(cè)陽(yáng)性;(3)病例標(biāo)本檢測(cè)SFTSV IgM抗體陽(yáng)性;(4)病例標(biāo)本檢測(cè)SFTSV IgG抗體陽(yáng)轉(zhuǎn)或恢復(fù)期滴度較急性期4倍以上增高者。,鑒別診斷,應(yīng)當(dāng)與人埃里克體病等立克次體病、腎綜合征出血熱、登革熱、敗血癥、傷寒、血小板減少性紫癜、裂谷熱等疾病相鑒別。,2010發(fā)熱伴血小板減少綜合征診療方案,與人埃里克體病鑒別,臨床表現(xiàn)、病情演變及常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查相似。鑒別主要依靠病原學(xué)及血清學(xué)檢查。目前《發(fā)熱伴血小板減少綜合征監(jiān)測(cè)方案》提
23、供的數(shù)據(jù): 無(wú)形體-PCR陽(yáng)性率60%。,2010年省CDC實(shí)驗(yàn)室無(wú)形體檢測(cè)結(jié)果,與HFRS鑒別,相似點(diǎn):發(fā)熱、中毒癥狀、出血傾向、多器官損傷不同點(diǎn):HFRS:五期經(jīng)過(guò),病毒血癥時(shí)間短,休克出現(xiàn)早,腎損傷突出。SFTS:三期經(jīng)過(guò),病毒血癥時(shí)間長(zhǎng),熱程長(zhǎng),休克出現(xiàn)晚,腎功能衰竭少見,淋巴結(jié)腫大常見,多數(shù)病例白細(xì)胞、血小板減少。,與裂谷熱鑒別,相似點(diǎn):致病病毒同屬布尼亞病毒科白蛉病毒屬發(fā)熱、頭痛、肝炎和腦膜腦炎及出血
24、表現(xiàn)不同點(diǎn):裂谷熱流行于非洲;SFTS于中國(guó)山區(qū)和丘陵地帶傳播媒介不同裂谷熱白細(xì)胞、血小板減少少見,治療,本病尚無(wú)特異性治療手段,主要為對(duì)癥支 持治療。 患者應(yīng)當(dāng)臥床休息,流食或半流食,多飲 水。密切監(jiān)測(cè)生命體征及尿量等。 不能進(jìn)食或病情較重的患者,應(yīng)當(dāng)及時(shí)補(bǔ) 充熱量,保證水、電解質(zhì)和酸堿平衡尤其 注意對(duì)低鈉血癥患者補(bǔ)充。 高熱者物理降溫,必要時(shí)使用藥物退熱。,2010發(fā)熱伴血小板減少綜合征診
25、療方案,治療,1.病原學(xué)治療 體外實(shí)驗(yàn)提示利巴韋林對(duì)SFTSV有抑制作用,可試用利巴韋林10mg/(kg·24h)靜脈滴注。但有研究顯示應(yīng)用利巴韋林500mg Q12h x4天,和對(duì)照組比較在發(fā)熱時(shí)間長(zhǎng)短、住院時(shí)間及死亡率方面無(wú)差別。繼發(fā)或伴發(fā)立克次體、細(xì)菌、真菌感染者,應(yīng)當(dāng)選擇敏感抗生素治療。危重患者,建議及早給予免疫球蛋白,總量1~2g/kg,分2~3日給予。,PLoS One. 2013; 8(11): e808
26、02,對(duì)癥支持治療,臥床休息,進(jìn)食易消化的食物,補(bǔ)充能量并攝入適量的維生素和水分,保證水、電解質(zhì)和酸堿平衡,注意糾正低鈉血癥。①高熱者可給予物理降溫,必要時(shí)使用退熱藥物。②血小板明顯降低(如低于30×109/L)者,可輸注血小板。,對(duì)癥支持治療,③白細(xì)胞明顯減少者易繼發(fā)細(xì)菌、真菌感染,中性粒細(xì)胞低于1.0×109/L者,應(yīng)用粒細(xì)胞集落刺激因子。④注意對(duì)肝、腎、心臟等重要器官的保護(hù),避免使用對(duì)肝、腎等重要器官有損
27、害的藥物,防止多臟器衰竭發(fā)生。⑤心功能不全者,應(yīng)絕對(duì)臥床休息,可用強(qiáng)心藥、利尿劑控制心力衰竭,對(duì)合并有彌散性血管內(nèi)凝血者,可早期使用肝素。,并發(fā)癥的治療,由于該病容易重癥化,可出現(xiàn)肝功能嚴(yán)重受損、呼吸衰竭、肺出血、顱內(nèi)出血及胃腸道出血、繼發(fā)真菌及細(xì)菌感染等嚴(yán)重并發(fā)癥,必須積極治療,嚴(yán)密動(dòng)態(tài)觀察病情,加強(qiáng)監(jiān)護(hù)。,糖皮質(zhì)激素,目前尚無(wú)證據(jù)證明糖皮質(zhì)激素的治療效果,對(duì)于部分重癥患者可在給予免疫支持的情況下短期慎重使用。,血漿置換?,Int
28、J Infect Dis. 2014 Jan;18:84-6.,治療建議,早發(fā)現(xiàn)、早休息、早治療。密切觀察病情,篩選重癥病例(神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、出血癥狀),入住ICU。內(nèi)環(huán)境平衡,營(yíng)養(yǎng)支持。及早抗病毒治療可能有幫助。慎用激素。重癥傾向者,及早試用大劑量丙種球蛋白。出血傾向重者,及時(shí)補(bǔ)充血小板和凝血因子。重癥患者可試用血漿置換等血液凈化方法。,預(yù)后,Characteristics of patients with no
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