發(fā)熱伴血小板減少綜合征(sfts)研究進展

1、發(fā)熱伴血小板減少綜合征（SFTS）研究進展,江蘇省疾病預(yù)防控制中心 鮑昌俊 2011-10-25 南京,主 要 內(nèi) 容,第一部分：背景第二部分：江蘇省SFTS疫情簡介第三部分： SFTSV人際間傳播分析第四部分：需要進一步研究的問題,2,第一部分：背景,3,2011-03-16，中國CDC發(fā)表關(guān)于SFTSV的研究論文，首次證實發(fā)現(xiàn)一種新的布尼亞病毒,疾病概述--病原學(xué),經(jīng)病毒分離、全基因組測序研究，病原體為一種

2、布尼亞病毒科白蛉病毒屬中的新病毒命名為“發(fā)熱伴血小板減少綜合征布尼亞病毒”（Severe fever with thrombocytopenia syndrome bunyavirus，SFTSV）。布尼亞病毒科（Bunyaviridae），為單股負鏈RNA，分為三個節(jié)段抵抗力弱不耐酸、不耐熱、易被乙醚、去氧膽酸鈉和常用消毒劑及紫外線照射等快速滅活疾病被命名為“發(fā)熱伴血小板減少綜合征”（Severe fever with th

3、rombocytopenia Syndrome，簡稱SFTS）,5,疾病概述--流行病學(xué),確診病例來自河南、湖北、山東、安徽、遼寧、江蘇（6?。?其它省份是否有病例？山地和丘陵地帶的農(nóng)村地區(qū)的中老年農(nóng)民發(fā)病有明顯的季節(jié)性和高峰：3-11月，高峰為4-6月，不同地區(qū)可能略有差異，符合自然醫(yī)源性疾病的特點。病例散發(fā)，沒有發(fā)現(xiàn)病例之間有流行病學(xué)聯(lián)系,6,地區(qū)分布-2010年SFTS病例分布（6省）,江蘇、安徽、山東、河南、湖北、遼

4、寧,疾病概述—臨床表現(xiàn),該病潛伏期一般為1～2周急性起病，主要表現(xiàn)為發(fā)熱，體溫多在38℃以上，重者可達40℃以上，部分病例持續(xù)高熱，熱程可長達10天以上。伴乏力、明顯納差、惡心、嘔吐胃腸道癥狀等，部分病例有頭痛、肌肉酸痛、腹瀉等查體常有頸部及腹股溝等淺表淋巴結(jié)腫大伴壓痛、上腹部壓痛及相對緩脈。實驗室化驗可見白細胞和血小板呈進行性降低，肝臟轉(zhuǎn)氨酶升高（AST升高更為明顯），乳酸脫氫酶（LDH）顯著升高等改變,8,疾病概述—臨床表現(xiàn)

5、,少數(shù)病例病情危重，出現(xiàn)意識障礙、皮膚瘀斑、消化道出血、肺出血等，可因休克、呼吸衰竭、彌漫性血管內(nèi)凝血（DIC）等多臟器功能衰竭死亡。絕大多數(shù)患者預(yù)后良好，但既往有基礎(chǔ)疾病、老年患者、出現(xiàn)精神神經(jīng)癥狀、出血傾向明顯、低鈉血癥等提示病重，預(yù)后較差。目前尚無特效治療藥物，及時采取對癥、支持治療，效果良好。從臨床上看與人粒細胞無形體感染無法區(qū)別。,9,實驗室檢測,引自中國CDC病毒所李德新所長會議交流材料,,歷史回顧,,,,,,,,2

6、010年,2007年,2006年,2005年,,病原體認識歷程,1996年,,2005年提出人粒細胞無形體病假說，但未證實,,2006年安徽疫情，部分證實人粒細胞無形體說（實驗室沒有分離到病原）,2009年底中國CDC從疑似“人粒細胞無形體”患者血液中分離到新型布尼亞病毒（SFTSV）,,1996年宜興疫情,疾病名稱,發(fā)熱伴血小板減少綜合征,2005年江蘇疫情,2007年江蘇溧水疫情，無形體檢測陰性,,,2007-2009年河南、湖北

7、、山東疑似無形體疫情，部分患者無形體檢測陽性,事件,2005年江蘇部分地區(qū)不明原因發(fā)熱疫情,2005年5月份前后，在安徽靠近江蘇地區(qū)、江蘇盱眙以及南京江寧的農(nóng)村地區(qū)出現(xiàn)了多例不明原因發(fā)熱伴多臟器損傷的病例，其中江蘇9例、安徽3例江蘇9例病人，主要分布于盱眙（5例）和南京的江寧（2例）、棲霞（1例）和溧水（1例）病例所在地多為丘陵地區(qū)，除南京棲霞的一名病例為26歲的女性外，江蘇其余8名病例均為50歲以上人群，職業(yè)主要是農(nóng)民，發(fā)病前均無

8、外出史除盱眙的兩名病例為夫妻外，其余病例較散發(fā)，病例之間無明顯聯(lián)系,病例的基本特征,起病急、進展快，病死率高南京市鼓樓醫(yī)院2005年5月份前后收治類似病例8例，死亡5例病例多來自農(nóng)村，均有發(fā)熱病程進展快，累及全身多個臟器和系統(tǒng)，如肝、腎、心肌、血液，重癥者神志不清，部分患者累及消化系統(tǒng)（胰腺）查體可有腋下或腹股溝淋巴結(jié)腫大實驗室檢查可見白細胞和血小板明顯下降、尿蛋白陽性，肝功能異常（AST升高較ALT明顯），LDH明顯升高，

9、APTT時間延長，血沉正常流行性出血熱抗體陰性，抗菌治療沒有明顯效果，重癥病例多在發(fā)熱后10天內(nèi)死亡病例多為中老年患者；盱眙的4個病例，均為50歲以上的中老年人病例之間沒有共同的飲食聚餐史，飲用水主要為井水,不明原因發(fā)熱伴多器官損傷病例診斷要點,流行病學(xué)史近期無外出史的當?shù)刂欣夏昊颊?，尤其是生活在丘陵地區(qū)或附近有類似病例的地區(qū)的患者癥狀和體征急性起病，以發(fā)熱（大于38℃）為主可伴有不明原因淺表淋巴結(jié)腫大、神志改變、出血傾

10、向、腸道癥狀實驗室檢查血常規(guī)：WBC低于3.0×109/L，PLT計數(shù)低于50×109/L部分嚴重病例肝、腎功能異常，甚至呈多器官功能衰竭,2006年秋季安徽省不明原因發(fā)熱疾病流行,基本情況,廣德縣位于安徽省東南部江蘇、浙江、安徽三省8縣交界處屬北亞熱帶濕潤氣候區(qū)年平均氣溫15.4℃以丘陵為主新杭鎮(zhèn)位于廣德縣東北部距縣城30多公里人口7.8萬人獨山村居民400余人,,,,,,,,,,,,死

11、者房屋,,An unusual nosocomial transmission of human granulocytic anaplasmosis in Anhui province in 2006,根據(jù)專家組現(xiàn)場流行病學(xué)研究與分析及當?shù)丶部夭块T的現(xiàn)場工作匯報最終決定進行相關(guān)實驗室診斷及鑒別診斷中國CDC，傳控所進行埃立克體?。?Ehrlichiosis）的鑒別診斷,20,,,人粒細胞無形體分類學(xué)位置,原核生物界 (kindom

12、 of prokaryote),,薄壁菌門(Phylum Gracilicutes),,變形菌綱α亞群(α subdivision of proteobacteria),,立克次體目(order of Rickettsiales ),,,立克次體科(family of Rickettsiae) 無形體科(family of Anaplasmataceae),,,立克次體屬 恙

13、蟲病東方體屬,,,無形體屬 埃立克體屬,,,人嗜粒細胞無形體 人嗜單核細胞埃立克體,,(Taxonomy of anaplasma),genera of Rickettsia genera of orientia tsutsugamushi,genera of Anaplasma genera of Ehrichia,,Human granuloctyti

14、c anaplasma(HGA,formerly known as human granulocytotropic ehrlichiosis or HGE),Human monocytotropic (or monoctytic)ehrlichiosis(HME),,,斑疹傷寒群 斑點熱群Typhus group spotted feve group,,,流行性斑疹傷寒 地方性斑疹傷寒R.prowazakii

15、 R.typhi,,,傳統(tǒng)立克次體病,,,,新發(fā)立克次體病,,21,病原學(xué),分類學(xué)立克次體目-無形體科-無形體屬-嗜吞噬細胞無形體生物學(xué)特征革蘭氏染色陰性；細胞壁無明顯肽聚糖；主要侵染人中性粒細胞 ；在細胞漿內(nèi)以包涵體形式存在；專性細胞內(nèi)寄生菌；,,二埃立克體形態(tài)、染色及培養(yǎng)特性,立克次體（培養(yǎng)細胞感染）Gimenez染色 末梢血粒細胞胞漿內(nèi)包涵體 改良Wright染

16、 (X1000 ) 色(X1000),,,連續(xù)傳代犬組織細胞瘤細胞(DH82)感染E.chaffeensis包涵體囊泡內(nèi)網(wǎng)狀體(r); 菌體二分裂(箭頭)以及菌體細胞膜表面形成的皺褶性突起(箭頭,頭所示)放大倍數(shù):X18000,埃立克體電鏡圖,24,地理分布和發(fā)病季節(jié)特點,目前，已經(jīng)報道有人粒細胞無形體病的國家有美國、法國、英

17、國、德國、澳大利亞、意大利、荷蘭、挪威、波蘭、瑞典、西班牙、斯洛文尼亞、比利時、荷蘭、日本及南朝鮮等。該病全年均有發(fā)病，發(fā)病高峰為5－10月份。不同國家的報道略有差異，多集中在蜱活動較為活躍的月份,25,傳播途徑,主要通過蜱叮咬傳播。蜱叮咬攜帶病原體的野生動物、家畜或小型嚙齒動物后，再叮咬人時，病原體可隨之進入人體引起發(fā)病?？赏ㄟ^輸血傳播。直接接觸危重病人或帶菌動物的血液、呼吸道分泌物等，有可能會導(dǎo)致傳播，但具體傳播機制尚需進一步

18、研究證實。,A: 媒介蜱叮咬： 在美國，幾乎所有的埃立克體病人均是通過蜱的叮咬而感染。B：接觸傳播：有報道通過接觸鹿血及加工新鮮肉畜組織而發(fā)生感染的病例，說明直接接觸也可造成感染(Bakken, J. S., J. K. Krueth, T. Lund, D. Malkovitch, K. Asanovich, and J. S.Dumler. 1996. Exposure to deer blood may be a cau

19、se of human granulocyticehrlichiosis. Clin. Infect. Dis. 23:198)。C：輸血傳播：查菲埃立克體在抗凝血中，冰凍情況下可存活11天。在理論上，存在輸血傳播的危險。美國當?shù)?到11月是該病的高發(fā)季節(jié)，然而，70%病例發(fā)生在3-5月間。這一期間是媒介蜱幼蟲活動高峰。秋冬季報告的病例不多，只有在南部地區(qū)Texas州見報道。,27,媒介,蜱是嗜吞噬無形體的主要傳播媒介，包括全溝硬

20、蜱（Ixodes persulcatus）、肩板硬蜱（I.scapularis）、太平洋硬蜱（I. pacificus）、篦子硬蜱（ I.ricinus）等。 我國在全溝硬蜱中檢測到嗜吞噬無形體的核酸。嗜吞噬無形體的儲存宿主有白足鼠（Peromyscus leucopus）、野鼠類（Clethrionomys gapperi）等。在歐洲，發(fā)現(xiàn)紅鹿、牛、羊等可持續(xù)感染嗜吞噬無形體。,雌性美州花蜱成蟲 (Alice S. Chapm

21、an,CDC,USA,2006),雌性成蟲 雄性成蟲 稚蟲 幼蟲,29,人群易感性,人對嗜吞噬細胞無形體普遍易感，各年齡組均可感染發(fā)病。高危人群如下：老年人，所占病例較多，病情多較重?？赡芙佑|蜱等傳播媒介的人群，包括森林和丘陵地區(qū)的居民、勞動者及到森林地區(qū)的旅游者等。參與人粒細胞無形體病危重患者搶救的醫(yī)務(wù)人員或其陪護者,3

22、0,臨床癥狀,潛伏期一般為7-14天（平均9天）。最常見的臨床表現(xiàn)是全身不適，發(fā)熱、肌痛、頭痛。少數(shù)病人有關(guān)節(jié)痛及胃腸道癥狀（惡心、嘔吐、腹瀉）、呼吸道癥狀（咳嗽、肺炎、呼吸窘迫綜合癥[ARDS]、肝臟、中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。無形體病皮疹少見實驗室檢測有血小板減少，白細胞減少及肝酶升高等 60-70%的病人需要住院治療嚴重病例可發(fā)生多器官受累，如急性腎衰、代謝性酸中毒、呼吸衰竭、嚴重低血壓、彌漫性血管內(nèi)凝血、肝衰竭、心肌受損。繼發(fā)

23、細菌或霉菌感染如巨細胞病毒及念珠菌感染。,蜱叮咬后形成焦痂,,人單核粒細胞埃立克體病病人腿部形成的斑丘疹,32,第二部分、 江蘇省SFTSV疫情簡介,33,,SFTSV感染的流行病學(xué)特征,截止2011年9月1日，2010年～2011年間江蘇省境內(nèi)共報告97例發(fā)熱伴血小板減少綜合征病例，經(jīng)實驗室檢測，共確診了55例人感染新型布尼亞病毒病病例（2010年20例，2011年35例；江蘇病例32例，安徽23例），其中15例病例因治療無效死亡，病

24、死率為27.27%。男性34例，女性21例，男女性別比為1.6:1；發(fā)病最小年齡32歲，最大年齡83歲，平均發(fā)病年齡60歲；職業(yè)主要為農(nóng)民，占病例總數(shù)的65.5%。,34,35,SFTSV感染的地區(qū)分布,36,SFTSV感染的時間分布,37,第三部分、 SFTSV人際間傳播分析,江 蘇 近年家庭聚集性SFTS發(fā)生地區(qū) 分 布,2010年江寧,1996年宜興,2005年盱眙,2007年溧水,三、2010年江寧疫情前瞻性調(diào)查證實,201

25、0年10月6月--11月26日，南京江寧區(qū)陸續(xù)發(fā)生了2例家庭聚集性的發(fā)熱伴血小板減少綜合征病例，檢測證實為新型布尼亞病毒感染。首例病例10月6日晚出現(xiàn)發(fā)熱、乏力、納差等癥狀，10月15日被確診為“人感染新型布尼亞病毒病”，10月20日因多臟器功能衰竭死亡；10月26日，首例病人的女婿（第二例病例）出現(xiàn)同樣癥狀，確診為“人感染新型布尼亞病毒病”，經(jīng)救治康復(fù)出院；11月18日，經(jīng)實驗室確認，密切接觸者中出現(xiàn)1例隱性感染者（首發(fā)病例的小

26、兒子）——新型布尼亞病毒IgG和IgM抗體陽性；可能感染因素11月16日至17日，在無醫(yī)療防護的情況，直接用手接觸過首例病人吐出的血液；,2010年江寧聚集性病例暴露時間曲線,,從兩例病人的血液標本中均分離到SFTSV，并且經(jīng)全基因測序，結(jié)果其序列完全相同。此外，血清學(xué)結(jié)果也證實除了病例外，指征病例的密切接觸者中尚存在隱性感染病例。我們的研究結(jié)果發(fā)表在NEJM上（2011-09-01）: N ENGL J MED 365;9

27、NEJM.ORG 862 SEPTEMBER 1, 2011另外，2011年南京市下關(guān)區(qū)的1例確診病人在發(fā)病前曾至安徽照顧其生病的舅舅（其舅舅因病治療無效死亡，具體情況不清楚），該例病人在回到南京后不久發(fā)病。,41,二、2007年溧水疫情進一步確認,疫 情 傳 播 鏈,43,2007年江蘇溧水家庭聚集性病例事件,死者平時身體狀況良好，時常至野外山坡采摘茶葉。而6名繼發(fā)病例中盡管有5名與死者同住一村或鄰村，但他們以養(yǎng)蠶為主。

28、尤其其中1名病例發(fā)病前一直在鄰縣某超市當保安，得知死者生病后方趕回照料。所有6名繼發(fā)病例均血清陽轉(zhuǎn)，2010年追蹤調(diào)查血清抗體仍陽性；而同村其他人員則未發(fā)現(xiàn)抗體陽性者,流行病學(xué)調(diào)查,,6名繼發(fā)病例的發(fā)病時間集中于5月3日-7日，推測有共同的暴露源，而其發(fā)病前的共同特征就是在醫(yī)院照料死者期間、死亡之后、發(fā)病之前有過接觸血液、背尸體、給死者穿壽衣的經(jīng)歷。其中來自4名繼發(fā)病例病毒的部分M片段測序比對完全相同（406-498bp），進一步說

29、明他們的感染來源相同。盡管死亡病例的診斷沒有得到實驗室確認，但其臨床特征符合SFTS的臨床表現(xiàn)。,45,46,,疾病監(jiān)測1998年第13卷第1期,,,,,,,一、1996年宜興疫情回顧性血清學(xué)調(diào)查分析,首發(fā)病例王XX（男，55歲）為農(nóng)民，患者10月2日發(fā)病，14日病情加重，出現(xiàn)消化道出血（嘔血、便血），在張渚醫(yī)院搶救無效死亡。第二例病人王XY（首例病例王炳喜的弟弟，男，53歲），10月25日發(fā)病，28日病重入張渚醫(yī)院治療3天，

30、11月1日轉(zhuǎn)宜興市人民醫(yī)院，11月2日發(fā)生鼻出血，昏迷抽搐，經(jīng)搶救無效死亡。11月7日至11日，宜興市人民醫(yī)院三位醫(yī)生（張、聶、吳）參加王炳金的止血搶救以后一周左右先后發(fā)病，其癥狀與上述兩例相似，經(jīng)宜興市人民醫(yī)院及時搶救治療，均康復(fù)出院。在宜興市人民醫(yī)院三位醫(yī)生發(fā)病的同時，長山村王XX 、王XY的親屬子女中有6人也相繼發(fā)病，經(jīng)無錫市傳染病醫(yī)院治療，均康復(fù)出院。,,,The timeline and key events of a

31、 nosocomial outbreak in Eastern China, 1996.,本次暴發(fā)疫情發(fā)病時間在10月～11月。首例病人平時經(jīng)常上山打獵，發(fā)病前20天左右曾獵取過野兔并宰殺；該地區(qū)為山區(qū)丘陵地帶，地理環(huán)境復(fù)雜，在疫點處理時，村名住宅周圍鼠糞鼠跡多見，樹木雜草叢生該地歷年有散發(fā)性出血熱病例發(fā)生，當時考慮可能與流行性出血熱有關(guān)，但二次出血熱抗體測定均為陰性。為進一步查找原因，檢測了新疆出血熱、斑疹傷寒、斑點熱、Q熱、

32、恙蟲病、鉤端螺旋體血清抗體陰性。,流行病學(xué)調(diào)查（1）,2010年，對保存的1996年的部分病例血樣標本重新檢測，在3份標本中檢測出布尼亞病毒抗體IgM陽性，其中1份來自醫(yī)務(wù)人員的標本IgG抗體陽性。2010年 對相關(guān)病例采血檢測，有4名追蹤到的病人，時隔14年IgG抗體仍陽性。由于標本數(shù)量和質(zhì)量的限制，不能完全確證1996年宜興疫情是由新型布尼亞病毒感染引起的。 提示：新型布尼亞病毒的存在可以至少追溯至1996年。,流行病

33、學(xué)調(diào)查（2）,四、國內(nèi)其它地區(qū)聚集性病例疫情,2010年9月：山東煙臺（CID） 2010年5月：河南信陽（EID） 2006年10月：安徽廣德？（Vector-borne and Zoonoses),呼吸道或飛沫感染？,給死亡病例提供醫(yī)療服務(wù)的義務(wù)人員，如果沒有接觸到死者的血液一般不會感染；與死亡病例同一病房（血液科、ICU）的其他患者，均沒有報告有感染發(fā)生2010年，采集了病例的咽試子、糞便、尿液等標本，沒有檢測到SF

34、TSV的RNA因此，SFTSV通過呼吸道或飛沫傳播的可能性很小。,53,總之，通過我們的監(jiān)測和研究工作，基本確認了新型布尼亞病毒可以通過血液而導(dǎo)致人與人之間的傳播，進一步豐富了SFTSV的流行特征，為衛(wèi)生部修訂防控技術(shù)指南提供了充足的科學(xué)依據(jù)。,54,第四部分 需要進一步研究的問題,55,1. 關(guān)于傳染源與傳播途徑,目前，從蜱、牛、羊等動物體內(nèi)檢測到針對SFTS病毒的核酸或抗體，但它們作為媒介或宿主的依據(jù)不足，傳染源與傳播途徑還是不太

35、清楚。中國CDC從羊血清中分離到SFTSV，江蘇CDC也從患者飼養(yǎng)的犬臟器（脾）分離到該病毒，但對這些動物在人類該病發(fā)生中的作用仍不明了。進一步強化對確診病例的流行病學(xué)調(diào)查，尤其是針對可能的感染來源的調(diào)查，以明確SFTS感染的危險因素和傳播途徑。,56,2. 關(guān)于人粒細胞無形體或其它病原體,目前在所有報告至中國CDC的疑似發(fā)熱伴血小板減少綜合征病例中，有39.2%（168/429）得到實驗室確認，大部分病例并沒有實驗室證據(jù)支持。

36、之前曾認為該類疾病是由人粒細胞無形體所致，但我們對新型布尼亞病毒感染實驗室檢測陰性的病例急性期標本，同樣未能檢測到針對人粒細胞無形體的DNA核酸是否有其它病原體的存在導(dǎo)致類似疾病的發(fā)生，值得進一步研究探索。,57,Chinese isolates of HGA,1）PatientsUntil now,4 Chinese isolates of HGA from febrile patients from Beijing, Hebe

37、i province and Shandong province were obtained. Three of these patients were bitten by ticks and eschar were observed.All these patients were confirmed by serological assay,,A HGA isolates from Haemaphysalis longicornis