乙型肝炎的抗病毒治療

1、慢性乙型肝炎的治療,乙型肝炎病毒(HBV)感染呈全球性分布,WHO and CDC fact sheets, available at www.who.int and www.cdc.gov,,,全球60億人口,20億人曾感染HBV，占全球人口1/3,,慢性HBV感染者3. 5-4.0億，其中亞洲占2/3 ，中國(guó)占1/4,,25%~40%最終將死于肝功能失代償、肝硬化或肝癌,Kew MC. Viral hepatitis & l

2、iver disease, 2004,,,,,每年因HBV感染相關(guān)死亡者100萬(wàn)例,占傳染病死亡率第7位,全國(guó)HBV感染的流行情況 根據(jù)1992年和2006年全國(guó)HBV感染的血清流行病 學(xué)調(diào)查： ? 一般人群HBsAg陽(yáng)性率1992年為9.75%；2006年為 7.18％ ； ? 慢性乙型肝炎患者約2000萬(wàn)~3000萬(wàn),,,中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病分會(huì)、感染病分會(huì). 慢性乙型

3、肝炎防治指南 2005,,衛(wèi)生部公布2006年全國(guó)人群乙肝血清流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果 衛(wèi)生部網(wǎng)站2008,,,,Fattovich G et al. Hepatology 1995; Liaw YF et al. Liver 1989;Ikeda K et al. J Hepatol 1998.,肝硬化,失代償期肝硬化,肝細(xì)胞癌(HCC),20–23%,6–15%,,,12–20%,,,慢性乙肝是進(jìn)展性疾病5年內(nèi)慢性乙型肝炎的病情

4、進(jìn)展情況,,慢性乙肝,死亡,,,,HBV DNA高負(fù)荷是肝硬化發(fā)生的重要相關(guān)因素,,HBV DNA水平與肝癌的相關(guān)性,慢性乙型肝炎的難治性疾病,▲ 清除完全消除HBV； ▲ 免疫耐受或免疫功能低下，難以清除病毒； ▲ 病毒耐藥變異，對(duì)抗病毒藥產(chǎn)生耐藥； ▲ HBV DNA與宿主細(xì)胞DNA整合。,慢性乙肝的長(zhǎng)期性疾病慢性乙肝的長(zhǎng)期性，表現(xiàn)為病程長(zhǎng)和療程長(zhǎng)。,,,,,慢性乙肝的治療目標(biāo),? 持久抑制及消除HBV

5、； ? 改善和阻止肝臟炎癥、壞死和纖維化病變的進(jìn)展； ? 減少和防止肝臟失代償、肝硬化和肝細(xì)胞癌的發(fā)生； ? 改善生活質(zhì)量和提高生存率。,,,如何達(dá)到慢乙肝治療目標(biāo),持續(xù)病毒抑制可導(dǎo)致：減輕炎癥、壞死.、纖維化減少肝功能失代償減少肝硬化、HCC發(fā)生率降低死亡率,,持久抑制HBV復(fù)制,病毒抑制對(duì)肝病進(jìn)展的影響,通過(guò)長(zhǎng)期抗乙肝病毒治療以期達(dá)到不同的療效及治療終點(diǎn),,,,,,,,,,,,,,,組織學(xué)改善,

6、國(guó)內(nèi)、外批準(zhǔn)用于慢性乙肝的抗HBV藥物,? ? 干擾素 ■ 普通? 干擾素（conventional interferon- ?） ■ 聚乙二醇化 ?干擾素 (peg-interferon-?)? 核苷（酸）類似物（nuc1eos(t)ide analogs） ■ 拉米夫定 (lamivudine,LVD) ■ 阿德福韋酯 (adefovir dipivoxil,ADV)

7、 ■ 恩替卡韋 ( entecavir,ETV) ■ 替比夫定 ( telbivudine,LdT) ■ 替諾福韋 ( tenofovir,TDF),美國(guó)、歐盟已批淮,,干擾素 1991,抗病毒藥物的出現(xiàn),慢性乙肝治療藥物和診斷技術(shù)的進(jìn)展,聚乙二醇干擾素 2005,替比夫定 2006,拉米夫定 1998,阿德福韋 2002,恩替卡韋 2005,替諾福韋 2008,口服抗病毒治療的“新

8、時(shí)代”,,治療方案必須整合診斷、監(jiān)測(cè)和治療過(guò)程中的變化,α干擾素與核苷(酸)類似物治療慢性乙肝優(yōu)缺點(diǎn)的比較,,核苷（酸）類似物抑制病毒作用強(qiáng)而快；不良反應(yīng)少而輕微，可口服給藥，適應(yīng)證較廣，可用于肝功能失代償患者。療程相對(duì)不固定,須長(zhǎng)期維持治療;療效不夠持久，停藥后易復(fù)發(fā)，病情惡化；HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率低；長(zhǎng)期應(yīng)用可產(chǎn)生抗病毒耐藥，使病毒突破及病情惡化；,? 干擾素有免疫調(diào)節(jié)和抗病毒作用;HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)

9、換率較高;療效持久;無(wú)耐藥變異;有固定療程。抑制病毒作用較弱、較慢；不良反應(yīng)較明顯；需要注射給藥；適應(yīng)證較窄，不適用于肝功能失代償患者。,,Lin et al. EASL 2005 and J Hepatol 2007,*p vs 對(duì)照,隨訪時(shí)間: 平均 11年 (中位數(shù)6.6 年; 范圍: 1.1 到16.5年),IFN?治療亞洲HBeAg陽(yáng)性慢乙肝患者的長(zhǎng)期預(yù)后 11年隨訪結(jié)果,核苷(酸)類似物治療路線圖概念,核苷酸

10、類似物治療路線圖是根據(jù)早期病毒應(yīng)答，決定下一步優(yōu)化治療方案，提高療效，降低耐藥率，實(shí)現(xiàn)優(yōu)化的個(gè)體化治療。,理想應(yīng)答 ≤103 拷貝/ml,,,,HBeAg陽(yáng)性患者ALT≥2×ULN和HBV <109 拷貝/毫升,國(guó)內(nèi)對(duì)替比夫定和拉米夫定優(yōu)化治療方案流程圖,24周HBV DNA水平評(píng)估,加用阿德福韋酯并進(jìn)行療效及耐藥監(jiān)測(cè),部分應(yīng)答 >103 拷貝/ml,,繼續(xù)單藥治療并進(jìn)行療效及耐藥監(jiān)測(cè),,HBe

11、Ag陰性患者HBV DNA<107拷貝/毫升,,,12周治療評(píng)估病毒學(xué)應(yīng)答，排除原發(fā)性無(wú)應(yīng)答*,,,* 應(yīng)答不理想的患者應(yīng)首先評(píng)估依從性問(wèn)題,中華傳染病雜志 2009；27（4）:255-256,莊輝，翁心華,等. 中華傳染病雜志，2008，26(5):257-259.,,核苷(酸)類似物治療慢性乙型肝炎 的耐藥管理,抗病毒耐藥的危害及后果,使抗病毒治療失效；導(dǎo)致肝臟疾病進(jìn)展；病毒學(xué)突破(vira

12、l breakthrough)、生化學(xué)突破(biochemical breakthrough) 、 HBV血清學(xué)逆轉(zhuǎn)及組織學(xué)惡化發(fā)生肝炎急性惡化,肝臟失代償和肝衰竭肝移植失敗降低后續(xù)抗病毒治療的療效及產(chǎn)生耐藥；療效降低耐藥率升高產(chǎn)生多藥耐藥抗病毒耐藥株的傳播 ?,Locarini SA, Seminar in liver disease. 2006, 26:163,,抗病毒耐藥的管理，預(yù)防重于治療。,預(yù)防抗病毒藥物耐藥的方

13、法,抗病毒藥的合理應(yīng)用；使用強(qiáng)效，低耐藥的抗病毒藥物；定期監(jiān)測(cè)病毒應(yīng)答；早期病毒應(yīng)答,快速持續(xù)抑制病毒載量至不可測(cè)水平；如療效不佳應(yīng)及時(shí)換藥 ；提高患者依從性,避免不規(guī)則用藥,,Locarnini S, et al. Antivir Ther 2004; 9:679–693 Richman DD

14、. Antivir Res 1996; 29:31–33,,發(fā)生抗病毒藥耐藥應(yīng)用挽救治療(Rescue therapy),早期應(yīng)用挽救治療，在出現(xiàn)早期病毒突破時(shí)及時(shí)應(yīng)用可提高療效；換用或加用無(wú)交叉耐藥的抗病毒藥；加用優(yōu)于換用，可降低耐藥率。,現(xiàn)有核苷(酸)類似物耐藥后挽救治療方案,Lok ASF & McMahon BJ. AASLD Practice Guideline 2007 Hepatology 2007;45: