肝硬化抗病毒治療

1、慢性乙肝肝硬化的抗病毒治療吉林省肝膽病醫(yī)院,,HBV DNA,,HBsAg + HBeAg + AntiHc+,HBsAg+ HBeAg- AntiHc+,前C區(qū)變異病情加重慢性化,病毒復(fù)制, 傳染性強(qiáng),慢性乙肝的自然病程,Fattovich et al Gastroenterology 2004;127:S35-50Torresi et al. Gastroenterology. 2000;11

2、8:S83-S103.Fattovich et al. Hepatology. 1995;21:77-82.Perrillo et al. Hepatology. 2001;33:424-432.,慢性感染,肝硬化,,,死亡,,肝衰竭,,,肝癌,肝移植,,,,急性發(fā)作,,15%-40% 的慢性乙肝患者會(huì)出現(xiàn)疾病進(jìn)展,F0-J0186 09/05,B-3,慢性乙肝是中國(guó)肝硬化發(fā)生的最主要原因,慢性乙肝酒精性肝病慢性丙肝自身免疫

3、性肝炎遺傳性肝臟疾病非酒精性脂性肝炎(NASH)膽管閉鎖、藥物、毒素和其他感染性疾病,《新肝臟病學(xué)》主編 權(quán)啟鎮(zhèn) 山東科學(xué)技術(shù)出版社 2002年,,,,研究 國(guó)家/地區(qū) 樣本量 隨訪 每年轉(zhuǎn)化率 n (年)* (%),Fattovich G 19911 意大利105 5.5 5.9Liaw 19882 臺(tái)灣684

4、 2.92.1Huo 20003 臺(tái)灣516 5.72.4,慢性乙型肝炎進(jìn)展至肝硬化的比例,1. Fattovich G, et al. Gut 1991; 32: 294-298 2. Liaw YF et al. Hepatology, 1988, 8:493-4963. Huo et al Eur J Gastroenterol Hepatol. 2000 Jun;12(6):687-93.,* 平均

5、隨訪年數(shù),肝硬化疾病進(jìn)展,代償肝硬化,肝細(xì)胞癌,死亡,,,,,,失代償肝硬化,5年病死率14-20%1,5年病死率70-86%1,每年發(fā)生率3%1,1. 中國(guó)慢性乙肝防治指南20052. EASL International Consensus Conference on Hepatitis B. J Hepatol，2003, 39 (Suppl):S3-S25,每年發(fā)生率2-8%2,1、 Weissberg et al, Ann

6、Intern Med. 1984 Nov;101(5):613-6 2、De Jongh et al, Gastroenterology. 1992 Nov;103(5):1630-5,肝硬化的結(jié)局(慢性乙肝肝硬化的五年生存率),R.E.V.E.A.L研究: 慢性乙肝肝硬化發(fā)生與血清HBV DNA水平密切相關(guān),隨訪年數(shù),肝硬化累積發(fā)生率 (%受試者),Baseline HBV DNA level, copies/ml,Log r

7、ank test of trendp<0.001,,,,,,≥106 (n=602)105–<106 (n=333)104–<105 ( n=628)300–<104 ( n=1,150)<300 (n=869),,20,10,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,0,,,,,,,,,,,,,,,,,,40,30,,,,,,,,,,,,,,4.5%,5.9%,9.8%

8、,23.5%,36.2%,所有受試者肝硬化的累積發(fā)生率(N=3,582),Iloeje UH, et al. Gastroenterology. 2006;130;678-86.,相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)系數(shù) (95% CI),9.8(6.7-14.4),5.9(3.9-9.0),2.5(1.6-3.8),1.4(0.9-2.2),1.0(reference),R.E.V.E.A.L研究: 隨著HBV載量升高肝硬化發(fā)生率增加,Iloeje

9、 U et al Gastroenterology 2006;130:678–686,#,300–<104,104–105,>106,HBV DNA copies/mL,#,105–106,所有分析患者人群 (n=3,582),#,肝硬化調(diào)整后相對(duì)危險(xiǎn)度 (95% CI),R.E.V.E.A.L研究: 高病毒載量是發(fā)生肝硬化獨(dú)立危險(xiǎn)因子,*Cox proportional hazards regression analys

10、is. Risk relative to HBV DNA <300 copies/mL. Relative risk adjusted for age, gender, cigarette smoking, alcohol consumption.,#p <0.001,#,#,HBeAg(+), 正常 ALT 患者人群(n=2,923),#,300–<104,104–105,>106,HBV DNA copies

11、/mL,105–106,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,6.6,5.6,2.5,1.4,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,#p <0.001,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,6.5,5.6,2.5,1.4,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,Iloeje CH, et al. Gastroenterology. 2006;130;678-86.,影響

12、肝硬化惡化的因素,HBV DNA載量年齡肝功能：白蛋白、膽紅素、 ALT反復(fù)增高門靜脈高壓：血小板、脾腫大,Realdi G, et al. J Hepatol, 1994,21:656-66,基線HBV病毒載量與慢性肝病死亡高度相關(guān)(無(wú)HCC),,,1.00,,0.96,,0.92,,0.88,,0.84,,0.80,,0,,1,,2,,3,,4,,5,,6,,7,,8,,9,,10,,11,,12,生存分布函數(shù),生存時(shí)間（年

13、）,低HBV DNA (+)1.6x103– <105 copies/mLRR=1.5 (0.2–12.1),HBV DNA (-) <1.6x103 c/mL,高HBV DNA (+)≥105 copies/mLRR=15.2* (2.1–109.8),,,,,,,Chen G, et al. J. of American Gastroenterology 2006;101:1797-1803,*p trend &

14、lt; 0.001,HBV病毒載量是肝硬化進(jìn)展最重要的危險(xiǎn)因素,基線時(shí)HBV DNA陽(yáng)性患者5年肝硬化失代償發(fā)生相對(duì)危險(xiǎn)性比HBV DNA陰性患者高4.05倍。,Fattovich G et al. Am J Gastroenterol, 2002,97:2886-95,基線時(shí)HBV DNA陽(yáng)性患者5年死亡相對(duì)危險(xiǎn)性比HBV DNA陰性患者高5.9倍。,Fattovich G et al. Am J Gastroenterol, 200

15、2,97:2886-95,HBV病毒載量是肝硬化進(jìn)展最重要的危險(xiǎn)因素,Mahmood S et al. Liver International, 2005;25:220-5,一項(xiàng)對(duì)肝硬化患者隨訪7年的研究顯示：HBV DNA水平是乙肝肝硬化患者發(fā)生肝癌唯一的預(yù)測(cè)因子,乙肝治療的目標(biāo),Liaw et al. APASL指南1“很明確，持續(xù)抑制病毒是減少或防止肝臟損傷和疾病進(jìn)展的關(guān)鍵?！敝袊?guó)乙肝防治指南2“慢性乙肝的治療目標(biāo)是最大限

16、度的長(zhǎng)期抑制或消除HBV，防止肝臟疾病進(jìn)展………從而改善生活質(zhì)量和延長(zhǎng)存活時(shí)間”Anna Lok3乙肝治療的目標(biāo)是防止肝硬化、肝衰竭和肝細(xì)胞癌的發(fā)生實(shí)踐中，達(dá)到這些目標(biāo)需長(zhǎng)期抑制病毒復(fù)制,1. Liaw Y-F, et al. J Gastroenterol Hepatol. 2005;25:472-89.2. 慢性乙型肝炎防治指南 Chinese Hepatology , Dec 2005 , 10 ( 4)：348～357

17、3. Lok A. Viral Hepatitis Summit. 24-26 August 2006, Cleveland, Ohio, USA,代償期肝硬化患者治療目標(biāo)是延緩和降低肝功能失代償和HCC的發(fā)生。失代償期肝硬化患者治療目標(biāo)是通過(guò)抑制病毒復(fù)制，改善肝功能，延緩疾病進(jìn)展，以延緩或減少肝移植的需求。,肝硬化的治療目標(biāo),慢性乙型肝炎防治指南 Chinese Hepatology , Dec 2005 , 10 ( 4)：3

18、48～357,肝硬化的治療指征,代償期乙型肝炎肝硬化患者HBeAg(+)：HBV DNA ≥ 105 拷貝/ml，ALT正?；蛏?。HBeAg(-)：HBV DNA ≥ 104 拷貝/ml，ALT正?；蛏摺ＪТ鷥斊谝倚透窝赘斡不颊逪BV DNA陽(yáng)性，ALT正?；蛏?。,慢性乙型肝炎防治指南 Chinese Hepatology , Dec 2005 , 10 ( 4)：348～357,,,代償期肝硬化: 核苷類

19、藥物長(zhǎng)期治療，干擾素慎用；失代償期肝硬化： 拉米夫定，或加用其它核苷類藥物，不可輕易停藥，干擾素禁用；,肝硬化抗病毒藥物治療,慢性乙型肝炎防治指南 Chinese Hepatology , Dec 2005 , 10 ( 4)：348～357,最新美國(guó)消化協(xié)會(huì)乙肝治療規(guī)范肝硬化患者治療,,,Keeffe. CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2006; Vol. 4(8)

20、:936,,2007 AASLD指南乙肝肝硬化患者治療,,,Lok ASF, McMahon BJ.Hepatology 2007; 45:507-539,,Liaw et al. N Engl J Med. 2004;351:1521-31.,患者比例（%）,安慰劑 (n = 215),拉米夫定 (n = 436),,,,,,,,,,,,,,,,,,,17.7%,8.8%,7.4%,7.8%,3.4%,3.9%,0,10,20,30

21、,臨床終點(diǎn),Child Pugh 增加,肝細(xì)胞性肝癌,長(zhǎng)期抗病毒治療肝硬化可延緩疾病進(jìn)程、減少HCC發(fā)生,P=0.001,P=0.02,P=0.047,拉米夫定治療肝硬化，耐藥的形成抵消了部分臨床益處,Liaw et al. N Engl J Med 2004;351:1521-31.,<,長(zhǎng)期抗病毒治療對(duì)肝硬化患者生存時(shí)間的影響,Di Marco V et al. Antivir Ther. 2005;10(3):431-

22、9,時(shí)序檢驗(yàn) P=0.001,無(wú)疾病生存率,維持病毒學(xué)應(yīng)答的肝硬化患者的生存時(shí)間要明顯優(yōu)于發(fā)生耐藥及沒有病毒學(xué)應(yīng)答的患者,N=59,拉米夫定和阿德福韋長(zhǎng)期治療導(dǎo)致基因型耐藥增加,,阿德福韋1,3 (N236T/A181V),拉米夫定2*(M204V/I),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0%,3%,11%,18%,24%,42%,53%,70%,0,20,40,60,80,100,Year 1,Year 2,Year 3,

23、Year 4,,,出現(xiàn)耐藥患者比例 %,28%,,Year 5,*Year 5 data not available from this study,Lai et al. Clin Infect Dis. 2003;36:687. Hadziyannis et al. AASLD 2005. Abstract 72492,博路定: 慢性乙肝肝硬化抗病毒治療新選擇,博路定強(qiáng)效快速抑制病毒復(fù)制，治療慢性乙肝核苷初治患者4年耐藥<1%

24、博路定治療肝硬化患者在降低HBV DNA水平、組織學(xué)改善、ALT復(fù)常等方面均有明顯療效有效改善肝纖維化，逆轉(zhuǎn)肝臟損害,,體外研究證明:博路定是目前抗病毒活性最強(qiáng)的核苷類藥物,野生株 WT: ETV EC50 = 3.75 nM (> 300倍 更強(qiáng)活性)LVDR 耐藥株: ETV EC50 = 29 nM (活性較其它核苷類藥物更強(qiáng)),在細(xì)胞培養(yǎng)中比較核苷類藥物對(duì)HBV的EC50,BMS data on file,博

25、路定治療核苷初治患者達(dá)到<300 拷貝/mL,博路定治療2-3年:核苷初治患者達(dá)到HBV DNA不可測(cè),Cumulative evaluation of ETV-treated patients w/ PCR measurements on treatment,% Patients w/HBV DNA <300 Copies/mL,10,20,30,40,50,70,60,80,90,100,0,0,50,100,150,

26、Treatment (Weeks),N = 319,N = 345,,,,,,,Naïve HBeAg neg,Naïve HBeAg pos,,>90%,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,2年91%3年94%,,,E.A.R.L.Y研究：恩替卡韋和阿德福韋治療核苷初治HBeAg陽(yáng)性患者,<300,

27、300–<103,103–<104,104–<105,≥105,ETVWeek 12,,,,,HBV DNA, copies/mL,ETVWeek 24,ADVWeek 12,ADVWeek 24,(n=33),(n=32),45%,21%,24%,0%,13%,19%,19%,50%,66%,3%,9%,13%,12%,15%,24%,30%,18%,3%,6%,9%,Leung N, et.al. AASL

28、D 2006 Abstract 982,博路定治療慢性乙肝患者96周優(yōu)于拉米夫定,J Gastroenterol Hepatol 2006;21(Suppl 2):abstract 52J Hepatol 2006;44(Suppl 2):abstract 45,,拉米夫定、阿德福韋酯或恩替卡韋治療核苷初治患者的基因型耐藥發(fā)生率,Lai et al. Clin Infect Dis. 2003;36:687.Hadziyannis

29、 et al. Hepatology 2005; 42:754A. Colonno et al. Hepatology 2005; 42:573A–574A.,核苷初治患者1年 (n = 679)2年 (n = 310)3年 (n = 152) 4年（n=120）,因耐藥引起的突破,<1%,,LVDr 耐藥置換是發(fā)生 ETVr 病毒學(xué)反彈的必要條件ETVr 主要置換在 RT位點(diǎn)T184,S202和M250，僅出現(xiàn)在有L

30、VDr置換的病毒中ETVr 主要置換可以被LVD治療選擇出來(lái)，并證實(shí)基線時(shí)LVD失效患者中有6%出現(xiàn),博路定:目前治療初治患者 耐藥發(fā)生最低的核苷類藥物,博路定III期臨床研究肝硬化患者*亞組分析,Chang TT， APASL 2006,*肝硬化定義為基線Knodell纖維化評(píng)分=4,基線(肝活檢),48周(肝活檢),LVD 100 mg (N = 9),ETV 1.0 mg (N = 14),LVD 100

31、mg (N = 28),ETV 0.5 mg (N = 19),ETV 0.5 mg (N = 25),LVD 100 mg (N = 27),,,,,肝硬化患者基線特征,9.4,8.9,9.2,9.4,9.6,9.8,Knodell炎癥壞死平均分均值,106.3,137.1,138.8,139.4,170.0,203.9,平均ALT U/L,9.99,8.89,8.06,7.96,8.83,8.72,平均HBV DNA水平log10拷

32、貝/ml,LVD,ETV,LVD,ETV,LVD,ETV,LVD耐藥HBeAg+,HBeAg-,HBeAg+,指標(biāo),,,,,,,,,,,,,,,,,年齡,43,49,49,49,50,48,男性％,84,81,68,82,79,89,Chang TT, APASL 2006,博路定治療肝硬化患者48周HBV DNA < 300拷貝/毫升的患者比例高于拉米夫定,Chang TT, APASL 2006,博路定治療肝硬化患者48周獲得

33、組織學(xué)改善的患者比例高于拉米夫定,Chang TT, APASL 2006,博路定治療肝硬化患者48周ALT復(fù)常的患者比例高于拉米夫定,Chang TT, APASL 2006,博路定III期臨床研究中重度肝纖維化?患者亞組分析,? 中重度肝纖維化定義為Ishak評(píng)分為4—6,基線(肝活檢),48周(肝活檢),,,,H. Simsek  Journal of Hepatology, 2006，Suppl. No 2, Volu

34、me 44, Page S191,,博路定治療核苷初治中重度肝纖維化患者48周纖維化改善患者比例高于拉米夫定,,患者比例 (%),,,,改善*?,沒進(jìn)展?,惡化?,,57,0,,35,,,49,6,,59,2,,31,,,53,5,HBeAg+,HBeAg-,*改善=Ishak評(píng)分改善：自基線下降≥1分；惡化：自基線增加≥1分?基線和48周時(shí)有可評(píng)價(jià)的肝活檢結(jié)果的患者,H. Simsek  Journal of Hepat

35、ology, 2006，Suppl. No 2, Volume 44, Page S191,*改善=Ishak評(píng)分改善：自基線下降≥1分；惡化：自基線增加≥1分?基線和48周時(shí)有可評(píng)價(jià)的肝活檢結(jié)果的患者,博路定治療拉米夫定耐藥中重度肝纖維化患者48周肝纖維化改善比例高于拉米夫定,H. Simsek  Journal of Hepatology, 2006，Suppl. No 2, Volume 44, Page S191,

36、結(jié) 論 1,乙肝肝硬化患者，需長(zhǎng)期抗病毒治療以延緩疾病進(jìn)展減少失代償和肝癌發(fā)生延長(zhǎng)生存期，提高生活質(zhì)量?？共《局委熞诉x擇抗病毒能力強(qiáng)且耐藥發(fā)生低的藥物,結(jié) 論 2,博路定：肝硬化抗病毒治療的新選擇治療慢性乙肝肝硬化患者3年，卓越的療效表現(xiàn)在>90%核苷初治患者HBV DNA <300拷貝/毫升<1% 的核苷初治患者出現(xiàn)因耐藥導(dǎo)致的病毒學(xué)反彈博路定能有效改善肝臟纖維化，逆轉(zhuǎn)疾病進(jìn)程博路定治療中重度肝