中國慢性丙型肝炎抗病毒治療演變

1、中國慢性丙型肝炎抗病毒治療演變,NP/HCV/2765/04/21/17-04/15/18,目 錄,全球丙肝病毒感染人數(shù)約為 1.3~1.7億,1. Sievert W, et al. Liver Int 2011;31 Suppl 2:61-80. 2. Szabo SM et al. Ann Hepatol. 2012;11(5):623-35. 3. Armstrong GL, et al. Annals of Interna

2、l Medicine. 2006;144(10):705–15. 4. Chak E, et al, Liver Int 2011;31(8):1090–101. 5. Mühlberger N, et al. BMC Public Health 2009;9. 6. World Bank 2012 :http://data.worldbank.org/indicator/SP.POP.TOTL. 7. Kim WR.

3、 Microbes Infect 2002;4:1219-1225. 8. Cornberg et al. Liver Int 2011;31 Suppl 2:30-60. 9. Messina JP, et al. Hepatology 2015;61:77-87.,泰國 & 越南1,6?3.3–4.0 M,歐洲 5,87.3-14.7M,美國3,43.2-7.1M,北美25.8–9.7 M,非洲632 M,日本

4、1,7?1.3–2.6 M,中國大陸1,6?13.5 -25.6 M,澳大利亞10.26 M,臺灣地區(qū)10.4-0.8 M,印度 & 巴基斯坦1,6?21.1–32.4 M,韓國1,7 ? 0.6 M,HCV流行率,,亞太地區(qū)9~100 M,? 根據(jù)預(yù)估人群和 HCV 流行率計算得到的數(shù)據(jù),中國HCV感染也以GT1b型為主,Huiying Rao, Lai Wei, et al. Journal of Gastro

5、enterology and Hepatology. 2014.,總體,HCV感染的自然史與疾病進展,1. Saifu T, et al. World J Gastroenterol. 2013(19) :6957–61; 2. Omata M, et al. Hepatol Int. 2016(10):681–701;,HCV感染成為中國第二常見的肝癌誘因，緊隨HBV之后,中國HCV相關(guān)疾病負擔(dān)顯著增加,Wang LJ, et al.

6、 Chin J Epidemiol 2016;37:758–762.,HCV引起的肝癌死亡自1990至2013明顯增加,,,作者使用2013年全球疾病負擔(dān) (GBD) 研究的數(shù)據(jù)來評估中國患者中由病毒性肝炎引起的肝癌死亡率,中國肝癌死亡率(2013),2015-2016年各大丙肝指南的一致目標：清除HCV，獲得SVR，實現(xiàn)治愈,1. EASL. J Hepatol. 2016 Jul;63(1):199-236.2. AASLD/I

7、DSA HCV Guidance Panel. Hepatology. 2016 Sep;62(3):932-54.3.中國丙型肝炎防治指南（2015年更新版）4.APASL . Hepatol Int. Publish online April 2016,2016 EASL丙肝指南1的治療目標：治愈HCV感染，預(yù)防肝硬化、肝硬化失代償、HCC、重癥肝外表現(xiàn)和死亡 (A1),2016 AASLD丙肝指南2的治療目標：獲得停藥后1

8、2 周或之后更長時間內(nèi)的SVR以及HCV RNA 始終不可檢測。SVR 是 HCV 感染病毒學(xué)治愈的標志,2015中國丙型肝炎防治指南3的治療目標：清除HCV，獲得治愈，清除或減輕HCV相關(guān)肝損害，阻止進展為肝硬化、失代償期肝硬化、肝衰竭或肝癌，改善患者的長期生存率，提高患者的生活質(zhì)量,2016 APASL丙肝指南4的治療目標：HCV清除，取得SVR，獲得治愈，預(yù)防肝臟相關(guān)并發(fā)癥，包括HCC,Norah A. Terrault. J

9、ournal of Hepatology 2016 vol. 65 j S120–S129,獲得SVR的潛在獲益,家庭、社會、總體,經(jīng)濟（直接和間接）,降低全因死亡率,獲得SVR的潛在獲益,及早治療獲得SVR，減少肝臟并發(fā)癥,Kamae I, et al. APASL 2014; Abstract 239. 2. Kim, et al. KASL 2015; Abstract PE-108.,1000 名 70 歲以上日本患者在壽命模擬

10、中的預(yù)期結(jié)局1,1000 名韓國患者（較年輕人群）中的預(yù)期結(jié)局2,*基于 Markov 壽命模型進行分析,,與延遲治療相關(guān)的預(yù)測事件1,2*,立即,中國HCV治療的緊迫性：立即治療還是延遲治療？,2017 APASL Abstract PP1808,ESLD：終末期肝病 QALYs：總質(zhì)量調(diào)整生命年,針對中國GT1b型HCV患者，采用成本效益模型（MONARCH模型），估計即刻開始DAA治療（第0年）或延遲治療（第1-3年）的終生結(jié)

11、局。,各大指南一致建議所有HCV患者均需治療,1. AASLD and IDSA. Recommendations for Testing Managing and Treating Hepatitis C. 2016; 2. EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C. 2016; 3. Omata M et al. Hepatol Int 2016;10:702–26; 4

12、. CSH. Guideline for Prevention and Treatment of Hepatitis C. 2015;,,,,20161,建議所有慢性 HCV 感染患者接受治療…,必須考慮讓所有 … 患者接受治療,所有 …患者都應(yīng)考慮治療,應(yīng)考慮讓所有無禁忌癥的 HCV陽性患者都立刻接受治療,20162,20163,20154,目 錄,全球丙肝治療演變,DAA, 直接抗病毒; HCV, 丙型肝炎病毒; IFN, 干擾素

13、; PegIFN, 聚乙二醇干擾素; RBV, 病毒唑。,13,7%,56%,,90->95%,McHutchison JG et al. N Engl J Med 1998;339:1485–1492. Fried MW et al. N Engl J Med 2002;347:975–982. Lawitz E et al. Lancet Infect Dis 2013;13:401–408. Afdhal N e

14、t al. N Engl J Med 2014;370:1889–1898Manns M et al. Lancet 2014;384:1597–1605,20 世紀 70-80 年代: 發(fā)現(xiàn)丙型肝炎病毒,20 世紀 90 年代: 干擾素治療,2001年: PegIFN + RBV,2011 年: DAAs + PegIFN + RBV,2014 年: 無干擾素 DAA 方案,,68-75%,丙肝病毒復(fù)制的生命周期,,Anita K,

15、 JAMA. 2014;312(6):631-640. doi:10.1001/jama.2014.7085,NS5A抑制劑,NS5B聚合酶抑制劑,NS3/4A絲氨酸蛋白酶抑制劑,SimeprevirTelaprevirBoceprevirAsunaprevirParitaprevirGrazoprevi,DaclatasvirLedipasvir OmbitasvirElbasvir GS-5816,Dasabuv

16、irBeclabuvir Sofosbuvir,NS5A 抑制劑的作用機理,已在中國開展3期臨床研究的DAAs,*部分正在研發(fā)或臨床試驗中國產(chǎn)藥物未展示,全口服DAAs時代的來臨,,PTVr/OBV/DSV方案ONXY-1\ONXY-2研究,EBR/GZR FDC方案C-CORAL研究,達拉他韋聯(lián)合阿舒瑞韋方案不適合/不耐受人群、初治人群研究,達拉他韋聯(lián)合阿舒瑞韋方案：在GT1b型IFN不適合/不耐受人群中 SVR24率高達

17、91%~99%,Wei L, et al. J Gastroenterol Hepatol 2016;31:1860–7.,18,CI, confidence interval; HCV, hepatitis C virus; IFN, interferon; IL, interleukin; RBV, ribavirin; SVR, sustained virologic response.,IFN (± RBV) 治療不

18、適合/不耐受患者中的 SVR24 率高達 91%基線無 NS5A RAV 患者（包括肝硬化患者）的 SVR24 率更高,RAV，耐藥相關(guān)突變；SVR，持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答,達拉他韋聯(lián)合阿舒瑞韋方案： 在GT1b型初治人群中的SVR12率高達 92%~96%,Wei L, et al. 2017 APASL LB005,RAV，耐藥相關(guān)突變；SVR，持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答,,110119,2223,1013,142155,132137,基

19、線無NS5A RAVs,96,（立即治療組）SVR12,OBV/PTV/r +DSV方案治療GT1b型初治或經(jīng)治亞洲患者,103 40 40 183 101 20 20 141104 40 40 184 101 20

20、 20 141,63 21 20 10463 21 20 104,藥片負擔(dān)：,OBV/PTV/R一天一次，一次2片,DSV一天2次，一次一片,（肝硬化患者）RBV1000-1200mg/d一天10-12片,,,1.Wei L, et al. 2017 APASL PL005 ONXY-12.Wei L, et al. 2017

21、 APASL OP245 ONXY-2,Elbasvir/Grazoprevir的亞洲3期注冊臨床研究,344365,2539,2326,289293,22,Wei L, et al. 2017 APASL OP248,DAA聯(lián)合PR治療方案,,SMV聯(lián)合PR治療 GT-1型亞洲HCV患者,Wei L, Han T, Yang D, et al. Simeprevir plus peg-interferon/ribavirin

22、 for HCV genotype 1-infected treatment-naïve patients in China and South Korea[J]. J Gastroenterol Hepatol, 2016, 31(5):912–920.,TIGER 研究（N= 457）,136153,115152,138152,SOF+R/P方案針對中國HCV患者的臨床研究,GT 1，n=98GT 6，n=32G

23、T 1，n=65GT 6，n=4GT 2，n=64GT 3，n=126,TN（IFN適合）TETN（IFN不適合）TE（IFN不耐受）TN，TE,120126,1415,Wei L, et al. APASL 2017. Abstract OP242,DNVr+PR方案在中國GT1型初治非肝硬化HCV患者中的臨床研究,Zheng SJ, Wei L, et al. APASL 2017 LB010.,696

24、9#,6969,6869,6669,病毒學(xué)應(yīng)答,DNV 100mg，2次/日，利托那韋 100mg, 2次/日，PEG-IFNa：180ug次/周；RBV：1000-1200mg/日,DNVr，丹諾瑞偉/利托那韋,#：1 patient withdraw,藥片負擔(dān)： 一天14-16片,,DNV一天2片,利托那韋一天2片,RBV一天10-12片,,,DAA聯(lián)合PR方案的安全性,上述三種DAA聯(lián)合PR治療方案，常見不良反

25、應(yīng)包含血細胞下降、發(fā)熱、膽紅素升高、頭痛、腹瀉、疲勞等。,Danoprevir,利托那韋,Peg-IFN,RBV,,,,Zheng SJ, Wei L, et al. APASL 2017 LB010.,目 錄,總結(jié),我國丙肝感染以GT-1b型為主，疾病負擔(dān)重；各大指南推薦所有患者都應(yīng)盡早得到治療全口服DAAs方案SVR率高，適用人群更廣，并且整體安全性和耐受性良好DAA藥物為HCV治療帶來革命性的創(chuàng)新，期待在未來清除丙肝