用于指導(dǎo)慢性乙型肝炎患者抗病毒治療的無(wú)創(chuàng)性模型研究.pdf

1、本文主要從以下幾個(gè)方面進(jìn)行論述：
　　第一部分 用于指導(dǎo)HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者抗病毒治療的無(wú)創(chuàng)性模型研究
　　目的：
　　本研究的主要目的是采用常規(guī)的臨床及血液學(xué)指標(biāo)建立一個(gè)無(wú)創(chuàng)性模型，用于指導(dǎo)HBeAg陰性CHB患者的抗病毒治療。
　　方法：
　　本研究自2009年6月至2013年1月期間連續(xù)入組了301例CHB患者。所有患者均滿足HBeAg陰性，HBV DNA≥2000IU/mL且ALT≤2UL

2、N。所有患者均未曾接受過(guò)規(guī)范的抗病毒治療。所有患者均于住院期間進(jìn)行了經(jīng)皮肝穿刺活檢，并于肝穿刺活檢前采集了各項(xiàng)臨床及血液學(xué)指標(biāo)。根據(jù)入組時(shí)間，將所有研究對(duì)象分為兩組:建模組包含了2009年6月至2011年3月期間入院的158例患者。驗(yàn)證組包含了2011年4月至2013年1月期間入院的143例患者。
　　在建模組中，采用單因素分析得出在輕度肝臟病變（G＜2且S＜2）患者和中重度肝臟病變（G≥2和/或S≥2）患者間存在明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的

3、指標(biāo)。進(jìn)一步，將上述指標(biāo)進(jìn)行多元logistic回歸分析，以得出中重度肝臟病變的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，并依此建立無(wú)創(chuàng)性診斷模型。在驗(yàn)證組中，對(duì)所得模型進(jìn)行診斷效能及診斷準(zhǔn)確性等方面的驗(yàn)證。
　　結(jié)果：
　　1、在建模組中，單因素分析顯示，年齡、ALT、谷草轉(zhuǎn)氨酶（aspartateaminotransferase，AST）、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(gamma glutamyl transpeptidase，GGT)、總膽紅素(total

4、bilirubin，TBIL)、白蛋白(albumin，ALB)、血小板(platelet，PLT)和HBV DNA在輕度肝臟病變和中重度肝臟病變患者間存在明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.05)。
　　2、在建模組中，將單因素分析所得出變量進(jìn)行多元logistic回歸分析，結(jié)果顯示，年齡、AST、HBV DNA、PLT為中重度肝臟病變的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。
　　3、在建模組(t=-9.387，P＜0.01)、驗(yàn)證組(t=-7.137，P

5、＜0.01)及所有患者(t=-11.696，P＜0.01)中，中重度肝臟病變患者的模型值均明顯高于輕度肝臟病變患者。
　　4、當(dāng)用于預(yù)測(cè)HBV DNA≥2000IU/ml且ALT≤2ULN的HBeAg陰性CHB患者抗病毒治療時(shí)，該模型在建模組中的AUC為0.858[標(biāo)準(zhǔn)誤(standard error, SE)0.031，95％置信區(qū)間(confidence interval，CI)0.793-0.908]，在驗(yàn)證組中的AUC為0

6、.843(SE0.036，95％ CI0.773-0.898)，在所有患者中的的AUC為0.850(SE0.023，95％CI0.805-0.889)。
　　5、分別選取5.16、7.26作為該模型用于預(yù)測(cè)HBV DNA≥2000IU/ml且ALT≤2ULN的HBeAg陰性CHB患者抗病毒治療的診斷截點(diǎn)。當(dāng)選取診斷截點(diǎn)5.16時(shí)，該模型在建模組中的靈敏性為94％，NPV為88％;在驗(yàn)證組中靈敏性為93％，NPV為85％。當(dāng)選取診斷

7、截點(diǎn)7.26時(shí)，該模型在建模組中的特異性為92％，PPV為88％;在驗(yàn)證組中特異性為94％，PPV為92％。
　　6、進(jìn)一步將所有患者按年齡分類(lèi)，在年齡≤40歲的196例患者中，該模型的診斷AUC為0.848(SE0.029，95％CI0.79-0.90)。在年齡＞40歲的105例患者中，該模型的診斷AUC為0.821(SE0.047，95％CI0.73-0.89)。
　　7、應(yīng)用該模型時(shí)，若患者所得模型值≤5.16，則無(wú)需

8、進(jìn)行抗病毒治療。若患者所得模型值＞7.26，則需要進(jìn)行抗病毒治療。只有當(dāng)模型值介于兩個(gè)診斷截點(diǎn)(5.16，7.26)之間時(shí)，患者才需要進(jìn)行肝穿刺活檢。
　　結(jié)論：
　　1、本研究應(yīng)用常規(guī)的臨床及血液學(xué)指標(biāo)建立了一個(gè)無(wú)創(chuàng)性模型，用于指導(dǎo)HBeAg陰性CHB患者的抗病毒治療。
　　2、該模型在建模組及驗(yàn)證組中均具有較高的診斷效能及診斷準(zhǔn)確性。
　　3、該模型在不同年齡的患者組中均具有較高的診斷效能。
　　4、該

9、模型可作為肝穿刺活檢的重要補(bǔ)充，應(yīng)用于不愿或不能接受肝穿刺活檢的患者。本研究中，無(wú)需肝穿刺活檢，其可為超過(guò)半數(shù)的HBeAg陰性CHB患者提供抗病毒治療指導(dǎo)。
　　第二部分 用于指導(dǎo)HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎患者抗病毒治療的無(wú)創(chuàng)性模型研究
　　目的：
　　本研究的主要目的是采用常規(guī)的臨床及血液學(xué)指標(biāo)建立一個(gè)無(wú)創(chuàng)性模型，用于指導(dǎo)HBeAg陽(yáng)性CHB患者的抗病毒治療。
　　方法：
　　自2009年6月至2013年

10、12月，本研究回顧性的連續(xù)入組了274例HBVDNA≥20，000IU/mL且ALT≤2ULN的HBeAg陽(yáng)性CHB患者。所有患者均未曾接受過(guò)規(guī)范的抗病毒治療。所有患者均接受了經(jīng)皮肝穿刺活檢且均于穿刺活檢前采集了各項(xiàng)臨床及血液學(xué)指標(biāo)。
　　在建模組中，采用單因素分析得出了在輕度肝臟病變（G＜且S＜2）患者和中重度肝臟病變（G≥2和/或S≥2）患者間存在明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的各項(xiàng)指標(biāo)。進(jìn)一步，將上述指標(biāo)進(jìn)行了多元logistic回歸分析以

11、得出中重度肝臟病變的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，并依此建立無(wú)創(chuàng)性診斷模型。在驗(yàn)證組中，對(duì)所得模型進(jìn)行診斷效能及診斷準(zhǔn)確性等方面進(jìn)行驗(yàn)證。
　　結(jié)果：
　　1、在建模組中，單因素分析顯示，年齡、乙型肝炎病毒表面抗原(hepatitisB surface antigen，HBsAg)、白蛋白(albumin，ALB)、白球比例(albumin-globulinratio，A/G)、ALT、谷草轉(zhuǎn)氨酶（aspartate aminotransf

12、erase，AST）、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（gamma glutamyl transpeptidase，GGT）、總膽紅素(total bilirubin，TBIL)和血小板(platelet，PLT)等指標(biāo)在輕度肝臟病變和中重度肝臟病變患者間存在明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.05)。
　　2、在建模組中，將單因素分析所得變量進(jìn)行多元logistic回歸分析。經(jīng)過(guò)分析顯示，年齡、AST、ALB、PLT為中重度肝臟病變的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。據(jù)此建

13、立如下回歸方程:M陽(yáng)性=0.065×年齡+2.185×Ln(AST)-0.216×ALB-0.011×PLT+6.064
　　3、在建模組(t=-10.027，P＜0.01)、驗(yàn)證組(t=-8.677，P＜0.01)及所有患者(t=-13.208，P＜0.01)中，中重度肝臟病變患者的模型值均明顯高于輕度肝臟病變患者。
　　4、當(dāng)用于預(yù)測(cè)HBV DNA≥20，000IU/ml且ALT≤2ULN的HBeAg陽(yáng)性CHB患者抗病毒

14、治療時(shí)，該模型在建模組中的AUC為0.887[標(biāo)準(zhǔn)誤(standard error, SE)0.029，95％置信區(qū)間(confidence interval，CI)0.822-0.934]，在驗(yàn)證組中的AUC為0.854(SE0.032，95％ CI0.783-0.909)，在所有患者中的的AUC為0.871(SE0.021,95％ CI0.825-0.908)。
　　5、分別選取3.52、5.83作為該模型預(yù)測(cè)HBV DNA≥

15、20，000IU/ml且ALT≤2ULN的HBeAg陽(yáng)性CHB患者抗病毒治療的診斷截點(diǎn)。當(dāng)選取診斷截點(diǎn)3.52時(shí)，該模型在建模組中的靈敏性為94％，NPV為90％;在驗(yàn)證組中靈敏性為94％，NPV為91％。當(dāng)選取診斷截點(diǎn)5.83時(shí)，該模型在建模組中的特異性為92％，PPV為88％;在驗(yàn)證組中特異性為96％，PPV為91％。
　　6、將所有患者按年齡分類(lèi)以評(píng)估該模型在不同年齡組患者中對(duì)于抗病毒治療的預(yù)測(cè)效能。在年齡≤40歲的180例

16、患者中，該模型的診斷AUC為0.861(SE0.028，95％CI0.802-0.908)。在年齡＞40歲的94例患者中，該模型的診斷AUC為0.864(SE0.039，95％CI0.778-0.926)。此外，我們將所有患者按ALT水平高低分類(lèi)。在ALT水平＜1ULN的97例患者中，該模型的診斷AUC為0.827(SE0.045，95％CI0.737-0.896)。在ALT水平為1-2ULN的177例患者中，該模型的診斷AUC為0.8

17、85(SE0.025,95％CI0.829-0.928)。
　　7、應(yīng)用該模型時(shí)，所得模型值≤3.52的患者無(wú)需進(jìn)行抗病毒治療。所得模型值＞5.83的患者需要進(jìn)行抗病毒治療。只有當(dāng)模型值介于兩個(gè)診斷截點(diǎn)(3.52、5.83)之間時(shí)，患者才需要接受肝穿刺活檢。本研究中，無(wú)需肝穿刺活檢，建模組141例患者中的92例(65％)，驗(yàn)證組133例患者中的80例(60％)和所有274例患者中的172例(63％)可通過(guò)該模型來(lái)判斷是否需要抗病毒

18、治療。
　　結(jié)論：
　　1、本研究采用常規(guī)的臨床及血液學(xué)指標(biāo)建立一個(gè)無(wú)創(chuàng)性模型，用于指導(dǎo)HBeAg陽(yáng)性CHB患者的抗病毒治療。
　　2、該模型在建模組及驗(yàn)證組中均具有較高的診斷效能及診斷準(zhǔn)確性。
　　3、該模型在不同年齡及不同ALT水平的患者組中均具有較高的診斷效能。
　　4、該模型可作為肝穿刺活檢的重要補(bǔ)充，并能幫助一大部分患者避免肝穿刺活檢。它尤其適用于不愿意或不能接受肝穿刺活檢的部分患者。本研究中，無(wú)