慢乙肝抗病毒治療

1、慢性乙型肝炎抗病毒治療,內(nèi)江市中醫(yī)醫(yī)院消化內(nèi)科2017.04,HBV病原學(xué),1、HBV形態(tài)學(xué)：屬嗜肝DNA病毒科,為部分環(huán)狀雙鏈DNA。2、病毒基因型：HBV至少有9個基因型（A-J）。我國以B型和C型為主。HBV基因型與疾病進(jìn)展和α干擾素（IFNα）治療應(yīng)答有關(guān)。3、HBeAg陽性患者對IFNα 治療應(yīng)答率，B基因型高于C基因型，A基因型高于D基因型。4、基因型一般不影響核苷酸類似物的療效。5、HBV感染的潛伏期為30-16

2、0天，平均60-90天。,HBV感染的自然史,人感染HBV后，病毒持續(xù)6個月仍未清除者稱為慢性HBV感染。感染時的年齡是影響慢性化的最主要因素。在圍生期和嬰幼兒時期感染HBV者中，分別有90%和25-30%將發(fā)展成慢性感染，而5歲以后感染者僅有5-10%發(fā)展為慢性感染。我國HBV感染者多為圍產(chǎn)期或嬰幼兒時期感染。,,國人感染HBV起始于圍產(chǎn)或幼齡期,幼齡感染 成年感染,,90%慢性化 10%清除

3、病毒 急性肝炎 <1%暴發(fā)肝炎,非活動性攜帶 慢性肝炎 （HBeAg－） （HBeAg +/-）,40%肝硬化,95%清除病毒 5%慢性感染,非活動性攜帶 慢性肝炎 （HBeAg ） （HBeAg +/ ）,15~20%肝硬化,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,Gow pj et al. BMJ 2001; 3

4、23:1164,,自然史,嬰幼兒期HBV感染的自然史一般可人為地劃分為4期：免疫耐受期、免疫清除期、非活動性或低（非）復(fù)制期和再活動期。并不是所有感染HBV者都經(jīng)過以上4期。新生兒期感染HBV，僅少數(shù)（5%）可自發(fā)清除HBV，而多數(shù)有較長的免疫耐受期，然后進(jìn)入免疫清除期。但青少年和成年時期感染HBV，多無免疫耐受期，而直接進(jìn)入免疫清除期，他們中的大部分（90-95%）可自發(fā)清除HBV。少數(shù)（5-10%）發(fā)展為e抗原陽性慢乙肝。,自發(fā)性

5、HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換主要出現(xiàn)在免疫清除期，年發(fā)生率為2-15%，其中年齡小于40歲，ALT升高，HBV基因A、B型發(fā)生率較高。 HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換后，每年有0.5%-1%的患者發(fā)生HBsAg清除。CHB患者肝硬化的年發(fā)生率為2%-10%，危險因素包括宿主（年齡大、男性、發(fā)生HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換時年齡大于40歲和ALT持續(xù)升高），病毒（HBV DNA ＞2000IU/ml）， HBeAg持續(xù)陽性，C基因型，合并HCV、HDV或HIV感

6、染及環(huán)境（酒精和肥胖）。免疫耐受期患者只有很輕或沒有肝纖維化進(jìn)展，而免疫清除期是肝硬化的高發(fā)時期。,非肝硬化HBV感染者的HCC年發(fā)生率為0.5%-1%，肝硬化患者HCC年發(fā)生率為3-6%。發(fā)生HCC和肝硬化的危險因素相似。此外，罹患肝硬化、糖尿病、直系親屬有HCC病史、血清HBsAg高水平，以及黃曲霉素均與HCC發(fā)生相關(guān)。,發(fā)病機制,CHB的發(fā)病機制較為復(fù)雜，迄今尚未完全闡明。大量研究表明，HBV不直接殺傷肝細(xì)胞，其引起的免疫應(yīng)答是肝

7、細(xì)胞損傷及炎癥發(fā)生的主要機制。而炎癥反復(fù)存在是CHB患者進(jìn)展為肝硬化甚至HCC的重要因素。,治療目標(biāo),最大限度的長期抑制HBV復(fù)制，減輕肝細(xì)胞炎癥性壞死及肝纖維化，延緩和減少肝功能衰竭、肝硬化失代償、HCC及其并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善生活質(zhì)量和延長存活時間。,在治療過程中，對于部分適合的患者應(yīng)盡可能追求CHB的臨床治愈，即停止治療后持續(xù)的病毒學(xué)應(yīng)答、HBsAg消失、并伴有ALT復(fù)常和肝臟組織病變改善。,治療終點,理想的終點：HBeAg陽性

8、與HBeAg陰性患者，停藥后獲得持久的HBsAg消失，可伴或不伴HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換。滿意的終點：HBeAg陽性患者，停藥后獲得持續(xù)的病毒學(xué)應(yīng)答，ALT復(fù)常，并伴有HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換；HBeAg陰性患者，停藥后獲得持續(xù)的病毒學(xué)應(yīng)答和ALT復(fù)常?；镜慕K點：如無法獲得停藥后持續(xù)應(yīng)答，抗病毒治療期間長期維持病毒學(xué)應(yīng)答（HBV DNA檢測不到）。,抗病毒治療的適應(yīng)癥,主要根據(jù)血清HBV DNA水平、血清ALT和肝臟疾病嚴(yán)重程度來決定，同

9、時結(jié)合患者年齡、家族史和伴隨疾病等因素，綜合評估患者疾病進(jìn)展風(fēng)險后決定是否啟動抗病毒治療。動態(tài)的評估比單次的檢測更具有臨床意義。對于HBeAg陽性患者，發(fā)現(xiàn)ALT水平升高后，可以考慮觀察3-6個月，如未發(fā)生自發(fā)性HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，且ALT持續(xù)升高，再考慮抗病毒治療。,推薦接受抗病毒治療的的人群同時滿足以下條件,1、HBV DNA水平：HBeAg陽性者，HBV-DNA≥10^5拷貝/ml(相當(dāng)于2萬IU/ml); HBeAg陰

10、性者， HBV-DNA≥10^4拷貝/ml(相當(dāng)于2千IU/ml)；2、ALT水平：一般要求ALT持續(xù)升高 ≥2×ULN;如用干擾素治療，一般情況下應(yīng)≤10×ULN，血清總膽紅素應(yīng)< 2×ULN；,對于持續(xù)HBV DNA陽性、達(dá)不到上述治療標(biāo)準(zhǔn)、但有以下情形之一者，疾病進(jìn)展風(fēng)險較大，可考慮給予抗病毒治療：,（1）存在明顯的肝臟炎癥（2級以上）或纖維化，特別是肝纖維化2級以上（A1）。（2）ALT

11、持續(xù)處于1×ULN至2×ULN之間，特別是年齡大于30歲，建議行肝組織活檢或無創(chuàng)性檢查，若明顯肝臟炎癥或纖維化則給予看病毒治療（B2）。（3）ALT持續(xù)正常（每3個月檢查一次），年齡大于30歲，伴有肝硬化或HCC家族史，建議行肝組織活檢或無創(chuàng)性檢查，若明顯肝臟炎癥或纖維化則給予抗病毒治療（B2）。（4）存在肝硬化的客觀依據(jù)時，無論ALT和HBeAg情況，均建議積極抗病毒治療（A1）。,,需要特別提醒的是，在開始治

12、療前應(yīng)排除合并其他病原體感染或藥物、酒精和免疫等因素所致的ALT升高，尚需注意應(yīng)用降酶藥物后ALT暫時性正常。,推薦CHB肝臟組織炎癥壞死的分級和纖維化程度采用Metavir評分系統(tǒng),推薦CHB肝臟組織炎癥壞死的分級和纖維化程度采用Metavir評分系統(tǒng),Knodell HAI,既往常用的Knodell的組織學(xué)活動(Histologicalactivity index,HAI)評分系統(tǒng)，分別按界面性炎癥、及橋接壞死的程度按0-10分評定

13、；按小葉內(nèi)肝細(xì)胞變性和壞死的范圍及匯管區(qū)的炎癥狀況分別記分為0-4分，按纖維化的程度分別記1-4分。根據(jù)治療前后的分值變化來評定藥物治療的效果，如治療后較治療前總分值≤2分以上者為改善；HAI變化+1-1為未改善；HAI上升2分時為惡化。Knodell評分系統(tǒng)在炎癥活動度方面劃分較細(xì)致易于掌握，但在纖維化分值方面偏低，過于簡單。,慢性肝炎炎癥活動度（G）分級標(biāo)準(zhǔn),慢性肝炎纖維化程度（S）分級標(biāo)準(zhǔn),慢性HBV感染者管理流程圖,治療應(yīng)答,病

14、毒學(xué)應(yīng)答：指血清HBV DNA檢測不到或低于檢測下限，或較基線下降≥2log血清學(xué)應(yīng)答： a.HBeAg的血清學(xué)應(yīng)答：指HBeAg轉(zhuǎn)陰或HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換 b.HBsAg的血清學(xué)應(yīng)答 ：指HBsAg轉(zhuǎn)陰或HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換生化學(xué)應(yīng)答：指血清ALT、AST恢復(fù)正常。分為治療結(jié)束時的應(yīng)答及治療結(jié)束后的應(yīng)答，后者的定義是治療結(jié)束后1年內(nèi)每3個月復(fù)查一次ALT，均維持正常組織學(xué)應(yīng)答：肝臟組織炎癥壞死降低≥2分，且無纖

15、維化評分的增高；或按Metavir評分，肝纖維化化評分降低≥1分。,目前抗病毒藥物特點比較,,核苷（酸）類似物口服給藥抑制病毒作用強不良反應(yīng)少而輕微可用于肝功能失代償者療程不固定（相對長療程）HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率低療效不夠持久長期應(yīng)用可產(chǎn)生耐藥變異,? 干擾素療程相對固定（有限療程）HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率較高療效相對持久耐藥變異較少需皮下注射給藥不良反應(yīng)較明顯不適于肝功能失代償者。,（一）干擾素I

16、FN,機制：IFN是受病毒感染的宿主細(xì)胞對抗病毒及其核酸所產(chǎn)生的抗病毒蛋白，它可與受染細(xì)胞表面的IFN受體結(jié)合，活化細(xì)胞膜腺苷環(huán)化酶，形成cAMP，進(jìn)而激活細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生抑制病毒增生的物質(zhì)。干擾素還具有免疫調(diào)節(jié)活性，能提高NK細(xì)胞活性、激活巨噬細(xì)胞的抗原處理功能、提高特異性CTL應(yīng)答、增加MHC（組織相容復(fù)合物） I類分子的表達(dá)、誘導(dǎo)T細(xì)胞產(chǎn)生IFN-r等，提高抗病毒效應(yīng)。,α干擾素擾病毒治療,我國已批準(zhǔn)普通干擾素（IFN-α-2a、

17、2b、1b）和聚乙二醇化干擾素(Peg IFN-α-2a、2b)用于治療慢性乙型肝炎。與普通干擾素比較，聚乙二醇化干擾素在體內(nèi)清除率減慢，半衰期長達(dá)40-100小時，故能較長時間維持恒定濃度，減少體內(nèi)HBV DNA復(fù)制的機會，增加療效。普通干擾素治療CHB患者具有一定的療效。Peg IFNα相較于普通IFN能取得相對較高的HBeAg血清轉(zhuǎn)換率、HBV DNA抑制及生化學(xué)應(yīng)答率。,多項國際多中心隨機對照臨床試驗顯示，HBeAg陽性的C

18、HB患者，采用Peg IFN-α-2a 180ug/周治療48周，停藥隨訪24周時e抗原血清轉(zhuǎn)換率為32%-36%，對于HBeAg陽性的CHB患者，應(yīng)用Peg IFN-α-2b也可取得類似的HBV DNA抑制，e抗原血清轉(zhuǎn)換、表面抗原消失率。對HBeAg陰性CHB患者（60%亞洲人）用Peg IFN-α-2a治療48周，停藥后隨訪24周時HBV DNA<1*10^4拷貝（相當(dāng)于2000IU/ml）的患者為43%，停藥后隨訪48周

19、時為42%； HBsAg消失率在停藥隨訪24周時為3%，停藥隨訪至3年時增加至8%。有研究顯示延長PegIFNα療程至2年可提高治療應(yīng)答率，但考慮延長治療帶來的更多不良反應(yīng)和經(jīng)濟負(fù)擔(dān)，從藥物經(jīng)濟學(xué)角度考慮，現(xiàn)階段并不推薦延長治療。,個體化治療,1、普通干擾素劑量為3-5MU,每周3次或隔日一次，皮下注射，一般療程至少為6個月，如有應(yīng)答，為提高療效可延長療程至1年或更長?？筛鶕?jù)患者應(yīng)答和耐受情況適當(dāng)調(diào)整劑量及療程，如治療6月仍無應(yīng)答，可改

20、用或聯(lián)合其他抗病毒藥物。2、 Peg IFN-α-2a的劑量為180ug,每周一次，皮下注射；或Peg IFN-α-2b1.0-1.5ug/Kg，每周一次，皮下注射，療程均為1年。具體劑量和療程可根據(jù)患者應(yīng)答及耐受性等因素進(jìn)行調(diào)整。,乙型肝炎治療推薦方案為：IFN-a 3-5MU ，每周三次，4-6個月。部分應(yīng)答者可延長療程至12個月。約40%的慢性乙型肝炎病人可獲得完全應(yīng)答。完全應(yīng)答的指標(biāo)是谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)正常，HBV-DNA陰

21、性，HbeAg陰性，抗-HBe陽轉(zhuǎn)。完全應(yīng)答并不意味著病毒徹底消除，10%～20%的患者在1年內(nèi)病情可再活動，對再活動或復(fù)發(fā)病人再次給予IFN-a治療，仍然有良好效果。使用干擾素要嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥，在HBeAg陽性或陰性伴有谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高時才可能達(dá)較好的效果。,,干擾素因其具有導(dǎo)致肝功能失代償?shù)炔l(fā)癥的可能，應(yīng)十分慎重，如認(rèn)為有必要，宜從小劑量開始，根據(jù)患者耐受情況逐漸增加至預(yù)定的治療劑量。對失代償期肝硬化患者屬于禁忌癥。對普通干擾素治

22、療后復(fù)發(fā)的患者，再用普通干擾素治療仍可獲得療效，亦可換用其他普通干擾素亞型、長效干擾素或核苷酸類似物治療。,IFNα抗病毒療效的預(yù)測因素,治療前的預(yù)測因素： 具有以下因素的HBeAg陽性CHB患者接受PegIFNα治療HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率更高：① HBV-DNA<2*10^8IU/ml；②高ALT水平；③基因型為A或B型；④基線低HBsAg水平；⑤肝組織炎癥壞死G2以上； HBeAg陰性CHB患者尚無有效的治療前預(yù)

23、測病毒學(xué)應(yīng)答的因素。 在有抗病毒指征的患者中，相對年輕的患者（包括青少年患者）、希望近年生育的患者、期望短期完成治療的患者和初次接受抗病毒治療的患者，可優(yōu)先考慮PegIFNα治療。,,治療過程中的預(yù)測因素：HBeAg陽性的CHB患者治療24周HBsAg和HBV DNA的定量水平是治療應(yīng)答的預(yù)測因素。接受PegIFNα治療，如果24周HBsAg20000IU/ml，建議停止PegIFNα治療，改用NAs治療。,,HBeAg陰性的CH

24、B患者治療過程中HBsAg的下降、HBV DNA水平是停藥后持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答的預(yù)測因素。如經(jīng)過12周治療后HBsAg未下降且HBV DNA較基線下降20000IU/ml，建議停止治療，改用NAs治療（B1）。（2）HBeAg陰性CHB， IFNα和PegIFNα的推薦療程為1年。若經(jīng)過12周治療未發(fā)生HBsAg定量的下降，且HBV DNA較基線下降< 2log10IU/ml，建議停用IFNα，改用NAs治療（B1）。,干擾素治療的

25、監(jiān)測、隨訪,治療前應(yīng)檢查（1）生化學(xué)指標(biāo)，包括ALT、AST、膽紅素、白蛋白及腎功能。（2）血常規(guī)、甲狀腺功能、血糖、尿常規(guī)。（3）病毒學(xué)標(biāo)志：包括HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBV DNA的基線狀態(tài)或水平；（4）對于中年以上患者，應(yīng)做心電圖檢查和測血壓。（5）排除自身免疫性疾病；（6）HCG檢測排除妊娠。治療過程中應(yīng)檢查：（1）開始治療后的第一個月，應(yīng)每1-2周檢查一次血常規(guī)，以后每月檢查一次，直至治療結(jié)束。（2）生化學(xué)指標(biāo)

26、包括ALT/AST等，治療開始后每月1次，連續(xù)3次，以后隨病情改善可每3月1次。（3）病毒學(xué)標(biāo)志，治療開始后每三個月檢測1次HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBV DNA。（4）其他，每三個月檢測1次甲狀腺功能、血糖和尿常規(guī)等指標(biāo)。如治療前就已存在甲功異?；蛞鸦继悄虿』颊撸瑧?yīng)先用藥物控制甲功異?；蛱悄虿?，然后再開始干擾素治療，同時應(yīng)每月監(jiān)測甲功和血糖水平。應(yīng)定期評估精神狀態(tài)，對出現(xiàn)明顯抑郁癥和有自殺傾向患者，應(yīng)立即停藥并密切監(jiān)護(hù)

27、。,干擾素不良反應(yīng)、處理,1、流感樣癥候群：表現(xiàn)為發(fā)熱、寒戰(zhàn)、頭痛、肌肉酸痛、乏力等，可在睡前注射干擾素，或在注射同時服用解熱鎮(zhèn)痛藥。2、一過性外周血細(xì)胞減少：主要表現(xiàn)為外周血白細(xì)胞（中性粒）和血小板減少。如中性粒細(xì)胞絕對計數(shù)≤0.75*109/L和、或血小板＜50*109/L，應(yīng)降低IFNα劑量；1-2周后復(fù)查，若恢復(fù)，則逐漸加至原量。如中性粒絕對數(shù)≤0.5*109/L和、或血小板＜30*109/L，應(yīng)停藥。對中性粒明顯降低者，可試

28、用粒細(xì)胞集落刺激因子或粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子治療。,,3、精神異常：可表現(xiàn)為抑郁、妄想、重度焦慮等精神病癥狀。對癥狀嚴(yán)重者，應(yīng)及時停用IFNα，必要時會同神經(jīng)精神科醫(yī)師進(jìn)一步診治。4、自身免疫性疾?。阂恍┗颊呖沙霈F(xiàn)自身抗體，僅少部分患者出現(xiàn)甲狀腺疾病、糖尿病、血小板減少、銀屑病、白斑、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡樣綜合征等，應(yīng)請相關(guān)科室會診共同診治，嚴(yán)重者應(yīng)停藥。5、其他少見不良反應(yīng)：包括腎損害（間質(zhì)性腎炎、腎病綜合征、急性腎衰

29、竭等）；心血管并發(fā)癥：心律失常、缺血性心臟病、心肌病等；視網(wǎng)膜病變、聽力下降、間質(zhì)性肺炎等，應(yīng)停藥。,干擾素治療禁忌,絕對禁忌包括：妊娠或短期內(nèi)有妊娠計劃、精神病史（具有精神分裂癥或嚴(yán)重抑郁癥等病史）、未能控制的癲癇、失代償期肝硬化、未控制的自身免疫性疾病、伴有嚴(yán)重感染，視網(wǎng)膜疾病，心力衰竭和慢性阻塞性疾病等基礎(chǔ)疾病。相對禁忌：甲狀腺疾病、既往抑郁病史，未有效控制的糖尿病和高血壓，治療前中性粒計數(shù)＜1.5*109/L和、或血小板＜90

30、*109/L。,（二）核苷（酸）類似物（NAs）,已經(jīng)批準(zhǔn)用于慢乙肝治療的核苷類似物有5種：拉米夫定(LAM)、阿德福韋酯(ADV)、恩替卡韋(ETV)、替比夫定(LdT)、替諾福韋酯(TDF)。抗病毒機制：HBV屬于DNA病毒，核苷類似物在體內(nèi)磷酸化生成三磷酸核苷類似物，具有抑制病毒DNA聚合酶的作用，并與核苷酸競爭摻入病毒的DNA鏈，終止DNA鏈的延長和合成，從而達(dá)到抑制病毒復(fù)制的作用。,,ETV和TDF是強效HBV抑制劑，有較高

31、的耐藥基因屏障，作為單藥治療的一線用藥（A1）LdT（替比夫定）是較強的HBV抑制劑，但耐藥基因屏障低，在基線病毒量高的患者或治療24周HBV DNA不轉(zhuǎn)陰的患者中耐藥率高。,拉米夫定(LAM),FDA批準(zhǔn)時間：1998年 我國SFDA已批準(zhǔn)lLAMa用于肝功能代償?shù)某赡闏HB患者口服100mg 1次/d，可明顯抑制HBV DNA水平HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率隨治療時間延長而提高，治療1,2,3,4,5年時分別為16%、17%、

32、23%、28%、35%。隨治療時間延長，病毒耐藥突變發(fā)生率增高（第 1,2,3,4年分別為14%、38%、49%和66%）潛在副作用：-上市后不良事件：肌病、神經(jīng)病變、胰腺炎罕見妊娠毒性分級：C乳汁中含有藥物：是,阿德福韋酯ADV,在體內(nèi)水解為阿德福韋，通過與病毒DNA聚合酶或反轉(zhuǎn)錄酶競爭性抑制，能滲入病毒DNA，終止病毒DNA鏈的延伸，長期抗病毒效果好。國內(nèi)外隨機雙盲臨床試驗表明，HBeAg陽性CHB患者口服ADV可明顯抑

33、制HBV DNA復(fù)制、促進(jìn)ALT復(fù)常、改善肝組織炎癥壞死和纖維化。HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率隨治療時間延長而提高，治療1,2,3,5年時分別為12%、29%、43%、48%。治療5年時累積耐藥基因突變發(fā)生率為29%。ADV聯(lián)合LAM，對于LAM耐藥的CHB患者能有效抑制HBV DNA，且聯(lián)合用藥者對ADV的耐藥發(fā)生率更低。,阿德福韋,FDA批準(zhǔn)時間：2002年治療一年降低HBV幅度，log：-3.5治療一年e抗原血清轉(zhuǎn)換率：12%

34、耐藥率：5年29%潛在副作用：高劑量有腎毒性上市后不良事件：治療5年時3%-8%出現(xiàn)血清肌酐升高超過0.5mg/dl，但為可逆性。國家食藥監(jiān)總局要求警惕ADV長期使用后可能導(dǎo)致低磷血癥及骨軟化風(fēng)險。妊娠毒性分級：C乳汁中含有藥物：不詳兒科適應(yīng)癥，時間：12-17歲，2008,恩替卡韋ETV,是一種2′-戊環(huán)脫氧尿嘌呤核苷類似物，通過抑制HBV DNA聚合酶和反轉(zhuǎn)錄酶，從而抑制病毒核酸的轉(zhuǎn)錄和復(fù)制。該藥具有很強的抗病毒活

35、力，長期應(yīng)用耐藥發(fā)生率較低，可有效地治療慢乙肝。III期臨床試驗ETV治療48周時，HBeAg陽性CHB患者中，HBV DNA轉(zhuǎn)陰（<300拷貝/ml）率為67%、HBeAg血清轉(zhuǎn)換率為21%、ALT復(fù)常率為68%、肝組織病變改善率為72%。HBeAg陰性CHB患者中，HBV DNA轉(zhuǎn)陰（<300拷貝/ml）率為90%、ALT復(fù)常率為78%、肝組織病變改善率為70%。ETV治療5年隨訪研究表明， HBeAg陽性CHB患者

36、HBV DNA轉(zhuǎn)陰（<300拷貝/ml）率為94%，ALT復(fù)常率為80%。88%獲得肝纖維化改善，40%肝硬化逆轉(zhuǎn)。,恩替卡韋,FDA批準(zhǔn)時間：2006年治療一年降低HBV幅度，log：-6.9治療一年e抗原血清轉(zhuǎn)換率：21%耐藥率：初始CHB患者5年的累積耐藥發(fā)生率為1.2%，在已發(fā)生LAM耐藥的患者中治療5年的累積基因型耐藥發(fā)生率升高至51%。潛在副作用：嚴(yán)重肝病發(fā)生乳酸酸中毒報告。在動物模型可發(fā)生實體腫瘤上市后不良

37、事件：極為少見。妊娠毒性分級：C乳汁中含有藥物：不詳兒科適應(yīng)癥，時間：無，>16歲,替比夫定LDT,是左旋核苷類似物，用于治療慢性乙型肝炎。有較高的HBeAg血清轉(zhuǎn)換率，耐藥率低于拉米夫定，可用于妊娠中晚期孕婦的抗乙肝病毒治療。國內(nèi)III期臨床試驗的52周結(jié)果及全球多中心研究104周結(jié)果均表明，LdT抗病毒活性優(yōu)于LAM，且耐藥發(fā)生率低于LAM，但總體耐藥率仍然偏高。LdT的總體不良事件發(fā)生率和LAM相似，但治療52周和

38、104周時發(fā)生3-4級肌酸激酶（CK）升高者為分別7.5%和12.9%，而LAM組分別為3.1%和4.1%。本品和干擾素類合用時可致末梢神經(jīng)病，應(yīng)列為禁忌。,替比夫定,FDA批準(zhǔn)時間：2006年治療一年降低HBV幅度，log：-6.4治療一年e抗原血清轉(zhuǎn)換率：22%耐藥率：2年25%潛在副作用：-上市后不良事件：肌病妊娠毒性分級：B乳汁中含有藥物：是兒科適應(yīng)癥，時間：無，≥16歲,替諾福韋酯,是一種與阿德福韋酯相似的單

39、磷酸腺苷類似物，在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為替諾福韋起效，對HBV DNA聚合酶或反轉(zhuǎn)錄酶有強大抑制作用。除用于治療艾滋病之外，美國FDA已經(jīng)于2008年批準(zhǔn)用于治療慢乙肝。臨床研究顯示替諾福韋酯比阿德福韋酯具有更強更快的抗乙肝病毒作用。TDF治療NAs經(jīng)治患者48周至168周的研究顯示，無論是LAM耐藥、ADV耐藥、ETV耐藥，還是ADV應(yīng)答不佳、LAM和ADV聯(lián)合耐藥的情況下，TDF都表現(xiàn)出較高的病毒學(xué)應(yīng)答，且耐受性良好。經(jīng)過8年TDF相關(guān)

40、治療，未檢測到TDF耐藥。,替諾福韋酯,III期臨床試驗表明，TDF治療48周時，HBeAg陽性CHB患者中HBV DNA轉(zhuǎn)陰（<400拷貝/ml）率為76%、HBeAg血清轉(zhuǎn)換率為21%、ALT復(fù)常率為68%。HBeAg陰性CHB患者中，HBV DNA轉(zhuǎn)陰（<400拷貝/ml）率為93%、ALT復(fù)常率為76%。TDF治療5年的組織學(xué)改善率為87%，纖維化逆轉(zhuǎn)率為51%。經(jīng)過8年的TDF治療，HBeAg陽性CHB患者HB

41、V DNA轉(zhuǎn)陰（<400拷貝/ml）率為98%， HBsAg 消失率為13%。 HBeAg陰性患者的 HBV DNA轉(zhuǎn)陰（<400拷貝/ml）率為99.6%。未檢測到TDF耐藥。,替諾福韋酯,FDA批準(zhǔn)時間：2008年治療一年降低HBV幅度，log：-6.2治療一年e抗原血清轉(zhuǎn)換率：21%耐藥率：2年0%潛在副作用：在動物模型中有腎臟毒性上市后不良事件：腎臟毒性（血肌酐升高），長期用藥應(yīng)警惕腎功能不全和低磷型骨病的

42、發(fā)生。妊娠毒性分級：B乳汁中含有藥物：是兒科適應(yīng)癥，時間：無，≥18歲,HBeAg陽性CHB患者各種抗病毒藥物的療效匯總,HBeAg陰性CHB患者各種抗病毒藥物的療效匯總,,應(yīng)用NAs治療CHB，強調(diào)首選高耐藥基因屏障的藥物。 無論對于HBeAg陽性還是HBeAg陰性CHB初治患者，均優(yōu)先推薦選用ETV、TDF。,NAs治療中的監(jiān)測,（1）生化學(xué)指標(biāo)：主要有ALT、AST、膽紅素和白蛋白等。治療開始后每月一次，連續(xù)三次，以后

43、隨病情改善可以每三月一次。（2）病毒學(xué)和血清學(xué)標(biāo)志：HBV DNA、HBsAg、HBeAg和抗-HBe。治療開始后每3月檢測1次。（3）根據(jù)病情需要，檢測血常規(guī)、血清磷酸肌酸激酶和肌酐等，必要是可檢測血磷和乳酸。（4）無創(chuàng)性肝纖維化檢測，如肝臟彈性檢測。（5）如條件允許，治療前可考慮肝組織活檢。,密切關(guān)注患者治療依從性問題,包括用藥劑量、使用方法、是否有漏用藥物或自行停藥、自行減量、自行延長服藥間隔時間等情況，確?；颊咭呀?jīng)了解隨

44、意停藥可能導(dǎo)致的風(fēng)險，提高患者依從性。,少見、罕見不良反應(yīng)的預(yù)防和處理,NAs總體安全性和耐受性良好，但可能出現(xiàn)如腎功能不全（主要見于ADV）、低磷性骨?。ㄖ饕娪贏DV和TDF治療）、肌炎（主要見于LdT治療）、橫紋肌溶解（主要見于LdT治療）、乳酸酸中毒（可見于LAM、ETV和LDT）等。治療前應(yīng)仔細(xì)詢問相關(guān)病史，減少風(fēng)險。對治療中出現(xiàn)血肌酐、CK、乳酸脫氫酶明顯升高或血磷下降，并伴相關(guān)臨床表現(xiàn)如全身情況變差、明顯肌痛、肌無力、骨痛

45、等癥狀的患者，應(yīng)密切觀察，一旦確診為藥物相關(guān)的腎損害、低磷血癥、肌炎、橫紋肌溶解或乳酸酸中毒應(yīng)及時停藥或改用其他藥物，并給予積極的相應(yīng)治療干預(yù)。,NAs治療療程,（1）HBeAg陽性CHB：NAs的總療程建議至少4年，在達(dá)到HBV DNA低于檢測下限、ALT復(fù)常、HBeAg血清轉(zhuǎn)換后，再鞏固至少3年（每隔6個月復(fù)查1次）仍保持不變，可考慮停藥，但延長療程可減少復(fù)發(fā)。（2） HBeAg陰性CHB：NAs治療建議達(dá)到HBsAg消失且HBV

46、 DNA低于檢測不到，再鞏固治療1年半（經(jīng)過至少3次復(fù)查，每次間隔6個月）仍保持不變時，可考慮停藥。（3）代償期和失代償期乙型肝炎肝硬化：對于病情已經(jīng)進(jìn)展至肝硬化的患者，需要長期抗病毒治療。,耐藥的預(yù)防和治療,1、嚴(yán)格評估患者是否需要抗病毒治療：對于肝臟炎癥病變輕微、難以取得持續(xù)應(yīng)答的患者（如ALT正常、HBeAg陽性的免疫耐受期），特別是當(dāng)這些患者＜30歲時，不宜開始抗病毒治療。

47、 2、NAs的選擇：初治時優(yōu)先推薦ETV或TDF。,,3、治療中定期檢測HBV DNA以及時發(fā)現(xiàn)原發(fā)性無應(yīng)答或病毒學(xué)突破。一旦發(fā)生病毒學(xué)突破，需要進(jìn)行基因型耐藥的檢測，并盡早給予挽救治療。對于NAs發(fā)生耐藥者，改用PegIFNα治療的應(yīng)答率較低。,NAs治療無應(yīng)答的處理,在依從性良好的情況下，使用耐藥基因屏障低的NAs治療后原發(fā)無應(yīng)答或應(yīng)答不佳的患者，應(yīng)及時調(diào)整治療方案繼續(xù)治療。,特殊情況：干擾素治療無應(yīng)答,經(jīng)規(guī)范的普通IFNα或P

48、EG IFNα治療無應(yīng)答者，若有治療指征可以選用NAs重新治療（A1）。,HBV/HIV合并感染患者的處理,特殊人群的治療- HBV/HIV合并感染,對于符合慢性乙型肝炎診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者應(yīng)當(dāng)實施治療。一過性或輕微ALT升高（1-2ULN）的患者，建議肝組織活檢或無創(chuàng)肝纖維化評估。對于沒有進(jìn)行（抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療）ART治療和近期不需要進(jìn)行ART治療的患者，應(yīng)當(dāng)選用無抗HIV活性藥物進(jìn)行抗乙型肝炎病毒治療，例如聚乙二醇干擾素a,阿德福韋酯。

49、盡管替比夫定無抗HIV活性，但在這種情況下也不應(yīng)選用。,,對于將要同時進(jìn)行抗HBV和抗HIV治療的患者，應(yīng)當(dāng)選用對這兩種病毒均有效的藥物，優(yōu)先選用拉米夫定加替諾福韋酯或恩曲他濱加替諾福韋酯。對于正在接受有效ART治療患者，若ART方案中無抗乙肝病毒藥物，則可選用聚乙二醇化干擾素a、NAs。當(dāng)需要改變ART方案時，不應(yīng)當(dāng)在無有效藥物前就中斷抗乙肝病毒的有效藥物，除非患者已經(jīng)獲得e抗原血清學(xué)轉(zhuǎn)換，并完成了足夠的鞏固治療時間。,,合并H

50、IV感染的患者 HIV陽性的慢性乙肝患者肝硬化、HCC的發(fā)生危險增加 。治療HIV感染導(dǎo)致的免疫重建可以引起乙肝活動。 推薦大多數(shù)重疊感染患者一開始就同時接受抗HIV和抗HBV治療 。PEG-IFN、阿德福韋和替比夫定尚未被證明能夠抗HIV ，拉米夫定、恩替卡韋和替諾福韋能夠有效地同時抗HBV和HIV,應(yīng)用化療和免疫抑制劑治療的慢乙肝,慢性HBV感染患者在接受腫瘤化療或免疫抑制治療過程中，大約有20%-50%患者可以出血乙型肝炎

51、再活動，重者出現(xiàn)急性肝功能衰竭甚至死亡。預(yù)防性抗病毒治療可以明顯降低乙型肝炎的再活動。并建議選用強效低耐藥的ETV或TDF治療。對于所有因其他疾病而接受化療、免疫抑制治療的患者，在起始治療前都應(yīng)常規(guī)篩查HBsAg、抗-HBc和HBV DNA，并評估接受免疫抑制劑的風(fēng)險程度。在開始免疫抑制劑及化療藥物前1周開始應(yīng)用抗病毒治療。對HBsAg陰性、抗-HBc陽性者，若使用B細(xì)胞單克隆抗體等，可以考慮預(yù)防使用抗病毒藥物。在化療和免疫抑制治療

52、停止后，應(yīng)當(dāng)繼續(xù)NAs治療至少6個月；若應(yīng)用B細(xì)胞單克隆抗體者，停止化療后繼續(xù)NAs治療至少12個月。NAs停用后可出現(xiàn)復(fù)發(fā)，甚至病情惡化，應(yīng)注意隨訪和檢測。,HBV和HCV合并感染,綜合患者HBV DNA水平、HCV RNA水平以及ALT情況，采取不同治療方案。對HBV DNA低于檢測下線，HCV RNA可檢出者參照HCV治療方案（A1）。HBV DNA和HCV-RNA均可檢出，應(yīng)先用標(biāo)準(zhǔn)劑量PegIFNα和利巴韋林治療3個月，

53、如HBV DNA下降<2 log10IU/ml或升高，建議加用ETV或TDF治療；或換用抗HCV直接作用抗病毒藥物并加用ETV或TDF治療（A1）。,乙型肝炎導(dǎo)致的肝功能衰竭,（1）對HBsAg陽性或HBV DNA陽性的急性、亞急性、慢加急性及慢性肝功能衰竭患者應(yīng)盡早應(yīng)用NAs抗病毒治療（A1）。（2）建議選擇ETV或TDF（A1）。（3）抗病毒治療應(yīng)持續(xù)至發(fā)生HBsAg血清血清學(xué)轉(zhuǎn)換（C1）。（4）抗病毒治療中應(yīng)注意檢測血

54、漿乳酸水平。,乙型肝炎導(dǎo)致的HCC,（1）較多的研究顯示HCC肝切除術(shù)時HBV DNA水平是預(yù)測術(shù)后復(fù)發(fā)的獨立危險因素之一，且抗病毒治療可顯著延長HCC患者的無復(fù)發(fā)生存率及提高總體生存率。（2）因此，對HBV DNA陽性的HCC患者建議應(yīng)用NAs抗病毒治療，并優(yōu)先選擇ETV或TDF治療（A1）。,肝移植患者,（1）對于HBV相關(guān)疾病接受肝移植的患者，推薦盡早使用抑制HBV作用強且耐藥發(fā)生率低的NAs治療，以獲得盡可能低的病毒載量，防

55、止移植肝再感染。（2）對于移植肝HBV再感染低風(fēng)險者，即移植前患者HBV DNA不可測，可在移植前直接予ETV或TDF治療，術(shù)后無需使用HBIG。（3）對于移植肝HBV再感染高風(fēng)險患者，術(shù)中無肝期給予HBIG，移植后NAs聯(lián)合HBIG抗病毒，推薦NAs選用ETV或TDF。（4）HBV相關(guān)肝移植患者需要終身應(yīng)用抗病毒藥物以預(yù)防乙型肝炎復(fù)發(fā)。,妊娠相關(guān)情況處理,我國目前有HBV攜帶者約9600萬，女性占40%，孕婦攜帶乙肝病毒約5-1

56、0%，圍產(chǎn)期母嬰傳播是HBV最主要傳播途徑之一。自采取新生兒注射乙肝疫苗和高效價乙肝免疫球蛋白聯(lián)合免疫以來，嬰兒感染率已明顯下降，但仍有約10%的嬰兒阻斷失敗。研究表明：母嬰阻斷失敗的主要原因是宮內(nèi)感染，而發(fā)生宮內(nèi)感染的嬰兒目前尚無補救措施。孕婦血清中HBV-DNA載量與母嬰傳播呈正相關(guān)，降低母血病毒載量能降低宮內(nèi)感染的風(fēng)險。阻斷母嬰傳播是乙肝的源頭預(yù)防。,“母嬰傳播”概念,指乙型肝炎表面抗原陽性的母親；尤其是表面抗

57、原、e抗原雙陽性的母親；在妊娠和分娩的過程中，將乙肝病毒傳播給胎兒或新生兒，引起嬰兒HBV感染的過程。,母嬰傳播途徑,一是產(chǎn)前傳播：種系傳播&宮內(nèi)傳播。1、種系傳播是指經(jīng)卵子或精子傳播，其可能性已被證實。2、嬰兒在母體內(nèi)通過血液循環(huán)而感染乙肝病毒，這種垂直傳播方式引起的感染約占5-15%，母嬰阻斷失敗主要發(fā)生在宮內(nèi)感染的病例。）,母嬰傳播途徑,二是產(chǎn)時傳播。即在分娩時嬰兒的皮膚、黏膜擦傷或胎盤剝落時，母親血液中的病毒通過

58、破裂的胎盤，進(jìn)入臍帶血，而進(jìn)入新生兒體內(nèi)。這一過程感染的可能性最大，這種情況也最為多見。羊水和陰道分必物也含有病毒，也可以傳播乙肝。這類新生兒出生時HBsAg及HBV-DNA多為陰性，或為低滴度，出生后主被動免疫可阻斷繼續(xù)感染。,母嬰傳播途徑,三是產(chǎn)后傳播。嬰兒與母親的密切接觸、母乳喂養(yǎng)，水平傳播病毒。產(chǎn)時傳播及產(chǎn)后傳播可通過乙肝疫苗接種及高效價乙肝免疫球蛋白注射得到有效預(yù)防和控制。產(chǎn)后屬于水平傳播對新生兒采用主被動免疫多能阻斷

59、成功，但對疫苗無應(yīng)答的少數(shù)嬰幼兒，免疫治療不能阻斷，這種危險性在于耳鼻面部有破損的溢奶嬰兒尤為明顯。故產(chǎn)后抗病毒治療，降低嬰幼兒對HBV的暴露，是防止傳播的有效方法。,HBV母嬰阻斷,1、免疫治療（主動、被動）被動免疫：出生12小時內(nèi)、1月分別注射高效價乙肝免疫球蛋白200單位；主動免疫：重組酵母乙肝疫苗10μg于0、1、6月齡分別注射。HBIG系經(jīng)乙肝疫苗免疫健康人后，采集的高效價血漿或血清分離提取制備的高效價免疫球蛋白制劑，屬

60、被動抗體。,,新生兒出生后馬上注射乙肝免疫球蛋白（HBIG） 注射的時間十分關(guān)鍵，應(yīng)在出生后馬上注射，越快越好。注射HBIG +乙肝疫苗，是阻斷母嬰傳播的較好途徑。指南推薦對HBsAg陽性母親所生新生兒，應(yīng)在出生后24h盡早（最好在出生后12h）在一側(cè)三角肌注射100～200 IU的HBIG，另一側(cè)三角肌注射10 μg重組酵母乙型肝炎疫苗，于1、6月各注射10 μg重組酵母乙型肝炎疫苗。乙肝病毒主要是在分娩過程中進(jìn)入體內(nèi)，出

61、生后馬上注射，HBIG進(jìn)入人體后能馬上中和病毒。病毒進(jìn)入肝臟，HBIG 就不能起作用。新生兒在出生12h內(nèi)注射HBIG乙型肝炎疫苗后，可接受HBsAg陽性母親的哺乳。,,2、抗病毒治療：對于有生育要求的CHB患者，若有治療適應(yīng)證，應(yīng)盡量在孕前應(yīng)用IGN或NAs治療，以期在孕前6個月完成治療，治療期間采取可靠避孕措施。待外周血HBV-DNA轉(zhuǎn)陰后妊娠。但有很多慢性感染著孕期檢查才發(fā)現(xiàn)感染HBV，另有部分婦女孕前治療效果不佳或不愿孕前治

62、療者只能孕中晚期行母嬰阻斷及新生兒主被動免疫，減少母嬰傳播。HBV DNA水平是影響HBV母嬰傳播的最關(guān)鍵因素。,,3、其他分娩過程中縮短產(chǎn)程，減少胎兒與母體接觸時間，避免吸入羊水、血液及其他分泌物，減少產(chǎn)時感染，避免側(cè)切、產(chǎn)鉗、胎頭吸引等損傷新生兒皮膚黏膜，出生后立即沐浴，減少母兒親密接觸，按時預(yù)防接種（出生后立刻注射），定期復(fù)查嬰幼兒體內(nèi)抗體滴度，滴度低時及時加強免疫,,產(chǎn)后屬于水平傳播對新生兒采用主被動免疫多能阻斷成功，但對

63、疫苗無應(yīng)答的少數(shù)嬰幼兒，免疫治療不能阻斷，這種危險性在于耳鼻面部有破損的溢奶嬰兒尤為明顯。故產(chǎn)后抗病毒治療，降低嬰幼兒對HBV的暴露，是防止傳播的有效方法。,妊娠期間藥物安全性分類,美國FDA根據(jù)妊娠期間藥物的安全程度把藥物分為五類：A類：動物實驗和臨床觀察未發(fā)現(xiàn)對胎兒有損害B類：動物實驗證實對胚胎沒有危害，但臨床研究未能 證實或無臨床驗證資料C類：僅在動物實驗證實對胚胎有致畸或殺胚胎作用， 但人類缺乏

64、研究資料證實D類：臨床有資料證實對胎兒有危害，但治療孕婦疾病 的療效肯定，又無代替藥物，權(quán)衡利弊后再用X類：證實對胎兒有危害，妊娠期禁用,,拉米夫定、替比夫定、恩曲他濱和替諾福韋被歸入B類如果應(yīng)用這些藥物對于母親和胎兒所帶來的收益超過風(fēng)險，則可以應(yīng)用這些藥物。恩替卡韋和阿德福韋在動物實驗中證實有胚胎和胎兒毒性，被歸入C類。普通干擾素和聚乙二醇干擾素由于具有抗增殖作用在妊娠期間禁忌應(yīng)用。,拉米夫定,目前已有多項研究

65、表明在妊娠晚期使用拉米夫定是安全的能有效地預(yù)防胎兒子宮內(nèi)HBV感染，減少乙肝疫苗免疫的失敗率，提高母嬰傳播阻斷率,替比夫定,替比夫定屬于妊娠期安全程度的B類藥物，其優(yōu)勢在于：抗病毒作用比拉米夫定強而快第1年的病毒耐藥率低在妊娠晚期有可能更快地達(dá)到抑制病毒復(fù)制的目的，降低病毒載量，減少母嬰傳播阻斷的失敗率。,替諾福韋,替諾福韋即將在我國進(jìn)行臨床試驗，國外的研究已經(jīng)證實：替諾福韋的抗病毒效果較強：治療12個月時85%的患者血清

66、中HBV-DNA消失；替諾福韋的耐藥率較低，與拉米夫定、替比夫定和恩替卡韋無相同耐藥位點，且對阿德福韋酯應(yīng)答不佳的患者仍然有效；替諾福韋屬于妊娠期安全程度B類藥物，且已經(jīng)用于HIV感染的妊娠婦女，并有少量安全性數(shù)據(jù)。,,對于妊娠期間CHB患者，ALT輕度升高可密切觀察，肝臟病變較重者，在與患者充分溝通并權(quán)衡利弊后可以使用TDF或LdT抗病毒治療?？共《酒陂g意外妊娠的患者，如應(yīng)用IFNa治療，建議終止妊娠。如口服妊娠B級藥物（LdT

67、或TDF）或LAM，在充分溝通、權(quán)衡利弊的情況下可繼續(xù)治療；若應(yīng)用的是ETV和ADV，在充分溝通、權(quán)衡利弊的情況下，需換用TDF或LdT繼續(xù)治療，可以繼續(xù)妊娠。,,免疫耐受期妊娠患者血清HBV DNA高載量是母嬰傳播的高危因素之一，新生兒標(biāo)準(zhǔn)乙肝免疫預(yù)防及母親有效的抗病毒治療可顯著降低HBV母親傳播的發(fā)生率。妊娠中后期如果HBV DNA載量>2*106IU/ml，在與患者充分溝通、知情同意基礎(chǔ)上，可于妊娠第24-28周開始給予T

68、DF、LdT或LAM?？捎诋a(chǎn)后停藥，并加強隨訪和監(jiān)測。產(chǎn)后可以母乳喂養(yǎng)。,妊娠相關(guān)情況處理,,育齡期婦女有指征者,治療中妊娠者,妊娠中乙肝發(fā)作者,IFN或NAs,LAM/LdT/TDF,充分告知簽署知情同意,有效避孕,繼續(xù) LAM/LdT/TDF治療,充分告知簽署知情同意,,,,,,男性抗病毒治療患者的生育問題,應(yīng)用干擾素治療的男性患者應(yīng)在停藥6個月方可考慮生育應(yīng)用NAs抗病毒治療的男性患者，目前尚無證據(jù)表明NAs治療對精子