臨床試驗設計與評價

1、主要內(nèi)容,新藥臨床分期新藥臨床管理規(guī)范實驗設計要點數(shù)據(jù)管理方法統(tǒng)計分析,Ⅰ期20-30例,Ⅱ期 200例,Ⅲ期 400例,Ⅳ期 2000-3000例,健康志愿者的安全性或毒性藥代動力學確定最大耐受劑量,觀測對小量患者的有效性受益―風險比確定最小耐受劑量,增加用藥時間及用藥人數(shù)確定不同患者人群的劑量方案觀測不良反應,藥物上市后再評價，考察廣泛使用下療效和不良反應（罕見） 研究不良反應的發(fā)生因素（藥品、給藥方

2、法、藥物相互作用） 受益――風險比,新藥臨床試驗管理規(guī)范（GCP）good clinical practice,目的： 過程規(guī)范、結果可靠 保障受益者權益和安全 倫理性和科學性,研究計劃實施方案設計CRF,納入/排除受試者,統(tǒng)計分析,藥監(jiān)部門倫理委員會,評估多中心,定期監(jiān)察,數(shù)據(jù)整理,研究結束,研究者研究基地,總結報告,提交監(jiān)管部門,發(fā)表試驗結果,,,,,,,,,,,知

3、情同意書,緊急接盲應急信件,試驗設計,專業(yè)設計,用藥及評價指標,基本要素,原則,統(tǒng)計學設計,中止實驗的條件,隨機 盲法對照 重復,研究因素對象和效應,入組/排除標準,診斷標準療效標準不良反應標準,,,,,,盲 法,安慰劑效應、霍桑效應、偏倚單盲、雙盲（雙盲雙模擬）、三盲,對 照,可排除或控制自然變化和非處理因素對觀察結果的影響可消除或減少實驗誤差空白對照、實驗對照、標準對照、相互對照、配對對照、自身對照

4、,專 業(yè) 設 計,舉 例,以銀黃顆粒為對照藥，評價小兒金花感冒顆粒治療小兒急性上呼吸道感染風熱證有效性和安全性的分層區(qū)組隨機、雙盲、陽性藥平行對照、多中心Ⅱ期臨床研究，推薦臨床使用劑量。,納入病例標準,符合西醫(yī)小兒急性上呼吸道感染診斷標準； 符合風熱證感冒的中醫(yī)證候辨證標準；發(fā)病后48小時以內(nèi)；受試者年齡范圍為1-14歲；血白細胞總數(shù)或中性粒細胞分類正?；驕p少；知情同意，志愿受試，監(jiān)護人簽署知情同意書。,排除病例標準,病程

5、超過48小時者，或病程雖未超過48小時，但已接受其它抗病毒、抗炎等藥物治療；年齡在1歲以下或14歲以上，過敏體質或對已知本藥組成成份過敏；3歲以下有高熱驚厥史；重度營養(yǎng)不良，或伴有心血管、腦血管、肝、腎和造血系統(tǒng)等嚴重原發(fā)性疾病；伴發(fā)化膿性扁桃體炎、支氣管炎、毛細支氣管炎、肺炎等疾病患者；血白細胞總數(shù)或中性粒細胞分類增高；不符合上述中醫(yī)辨證標準及西醫(yī)診斷標準。,評價指標,有效性評價指標： 主要指標：癥狀體征、體溫 次

6、要指標：舌象、脈象、血白細胞總數(shù)加分類、病毒學檢查。安全性評價指標：一般體檢項目、血、尿、便常規(guī)、心電圖、肝功能（GPT）、腎功能（BUN、CR）及不良反應，療前正常療后異常者，應定期復查至隨訪終點。,給藥方案,≥1歲, ＜3歲，每次半袋，每日3次，口服 ≥3歲, ＜7歲，每次2/3袋，每日3次，口服≥7歲，≤14歲，每次1袋，每日3次，口服,療效判定標準,臨床痊愈：服藥24～48小時內(nèi)體溫恢復正常（腋溫降至37℃以下，不再回升）

7、，臨床癥狀、體征消失，異常理化指標恢復正常，積分值減少≥95%；顯 效：服藥24～48小時內(nèi)體溫恢復正常，臨床主要癥狀、體征積分值減少≥70%、<95%；有 效：服藥48～72小時內(nèi)體溫恢復正常，臨床主要癥狀、體征積分值減少≥30%、<70%；無 效：未達到以上標準者，積分值減少<30%。,安全性評價標準,1級：安全，無任何不良反應。2級：比較安全，如有不良反應，不需做任何處理可繼續(xù)給藥。3

8、級：有安全性問題，有中等程度的不良反應，做處理后可繼續(xù)給藥。4級：因不良反應中止試驗,西醫(yī)診斷標準,臨床表現(xiàn) 以局部癥狀為主，全身癥狀可有或不明顯。 局部癥狀：流涕、噴嚏、鼻塞，有時咳嗽、咽痛、聲嘶、流淚。 全身癥狀：全身不適、畏寒、發(fā)熱、頭痛、頭昏、四肢及腰背酸痛。,臨床分型標準,輕型：有明顯的上呼吸道感染癥狀，鼻分泌物明顯增加，全身癥狀輕微或無，自然病程2-4天； 中型：局部癥狀較輕型嚴重，且有一定全身癥狀，如畏寒、發(fā)熱

9、、頭痛、全身不適等，自然病程1周左右；重型：有明顯的上呼吸道感染癥狀及全身癥狀，如發(fā)熱、全身不適、食欲不振、倦怠無力、頭痛、常有咳嗽，鼻部癥狀較以上各型更加顯著。,評價指標,有效性評價指標： 主要指標：癥狀體征、體溫 次要指標：舌象、脈象、血白細胞總數(shù)加 分類、病毒學檢查安全性評價指標： 一般體檢項目、血、尿、便常規(guī)、心電圖、肝功能（GPT）、腎

10、功能（BUN、CR）及不良反應,,統(tǒng) 計 學 設 計,樣本量設計,根據(jù)GCP規(guī)定及《新藥臨床研究指導原則》的有關要求，本次臨床研究在4個中心進行，試驗藥和對照藥按1：1的比例安排病例數(shù)。完成小兒上呼吸道感染風熱證病例100對，考慮到脫落因素，故共入組120對，即試驗藥組及陽性對照藥組各120例，預期可評價病例每組120例。,對照藥的選擇,對照藥品選擇依據(jù)：銀黃顆粒是臨床上公認的治療上呼吸道感染傳統(tǒng)中藥，為金銀花提取物、黃芩提取物，功能

11、為清熱、解毒、消炎。,陽性藥平行對照,藥品的隨機與編盲,,分層分段隨機,SAS軟件PROC PLAN過程,中心編碼分配情況4個,試驗病例隨機編碼表240個,處理組分配情況A、B兩組,統(tǒng)計學家申辦單位（編盲者）,分配包裝,申辦者指定與本次臨床試驗無關人員,,,,,,,,注：以上兩級盲底，連同隨機數(shù)字的初始值、分段長度等，一式兩份，密封后交由臨床研究負責 單位國家藥品臨床研究基地辦公室和申辦單位有關負責門共同掌握。全部藥品編碼

12、過程由編盲者書寫成《編盲記錄》存檔。,病 例 分 配,注：“藥物編號”為受試者唯一識別碼。各中心根據(jù)病例入組先后，按順序安排相應治療。,應急信件的設立,該試驗設立“應急信件”，信封上注明“小兒金花感冒顆粒臨床Ⅱ期臨床試驗應急信件”字樣、藥品編號，以及在緊急情況下的破盲規(guī)定等內(nèi)容；“應急信件”內(nèi)含信紙，紙上印有相應的藥品編號和組別，寫清可能出現(xiàn)的不良反應的處理措施；“應急信件”應密封，隨藥品分發(fā)至各中心，在試驗結束后收回；對于受試

13、者因嚴重不良事件需要緊急揭盲時，應由研究者決定是否拆閱應急信封，予與揭盲；應急信封一經(jīng)拆閱，該受試者作為中止病例處理，不計算療效，但應列入不良反應的統(tǒng)計。,調查員自查上級核查監(jiān)察員核查,調試數(shù)據(jù)庫,根據(jù)CRF更改,數(shù)據(jù)管理員,建立數(shù)據(jù)庫,修改數(shù)據(jù)庫,雙份對比核對,雙份錄入,Accessepidata,隨機人工復核抽取10％,計算機程序檢查,數(shù)據(jù)審核,,,,,,,,,,,錄入錯誤率＜3‰,CRF,注：以上所有核查均在盲

14、態(tài)下進行 所有問題應發(fā)疑問單，更改必須簽名,二 次 揭 盲,,盲態(tài)審核,A、B組,臨床研究總結報告,實驗組對照組,統(tǒng)計分析,數(shù)據(jù)鎖定,第一次揭盲,盲底保存者統(tǒng)計專家,第二次揭盲,研究基地人員盲底保存人員,主要研究者,,,,,,,,統(tǒng)計分析數(shù)據(jù)集的定義與選擇,全分析數(shù)據(jù)集（Full analysis set，F(xiàn)AS） 包括隨機入組、至少用藥一次、并至少有一次訪視記錄的全部受試者，用

15、全分析數(shù)據(jù)集進行FAS分析。對脫落病例療效相關部分的缺失數(shù)據(jù)，采用末次訪視向前結轉（LOCF）的方法進行補充。符合方案（Per－Protocol，PP）人群 所有符合試驗方案，依從性好（實際用藥量占應用藥量80％～120％），試驗期間未用禁止藥物，完成CRF規(guī)定填寫內(nèi)容且沒有對試驗方案有重大違反的受試者，構成本研究的PP數(shù)據(jù)集。安全性（Safety Set, SS）人群:

16、所有經(jīng)隨機化分組，至少服用一次研究藥品，并具有用藥后安全性評價數(shù)據(jù)的受試者（注意包括符合條件的剔除病例在內(nèi)），構成本研究的SS數(shù)據(jù)集。數(shù)據(jù)集的選擇 基線均衡性分析，采用FAS數(shù)據(jù)集；療效分析，同時采用FAS數(shù)據(jù)集和PP數(shù)據(jù)集；安全性評價，采用SS數(shù)據(jù)集。,,統(tǒng)計分析指標,療效評價指標,可比性分析指標,受試者分配情況及試驗完成情況指標,安全性評價指標,人口學特征分析指標生命體征分析指標 疾病情況（基線

17、）分析指標治療前影響因素分析指標,試驗完成情況指標 依從性,安全性評價不良事件發(fā)生情況 不良反應發(fā)生情況 治療后生命體征監(jiān)測 治療前后指標正異情況,主要療效指標次要療效指標 全局評價指標 治療中影響因素分析指標,,,,,,定量指標統(tǒng)計分析方法,采用均數(shù)（Mean）、標準差（SD）、中位數(shù)（Median）、最小值（Min）、最大值（Max）、四分位間距（Q）進行描述；采用95％可信區(qū)間（CI）進行參數(shù)估計以及方差分析（

18、ANOVA）和非參數(shù)Wilcoxon秩和檢驗進行組間、組間前后差值、組內(nèi)前后配對的比較。采用協(xié)方差分析比較兩組治療后第2天、第4天的主癥、主癥積分、次癥積分和總積分與用藥前（減分值）的情況，并考慮中心及基線的影響。,分類（計數(shù)）指標統(tǒng)計分析方法,采用頻數(shù)、率或構成比（％）進行描述；采用χ2檢驗、Fisher’s確切概率檢驗進行組間率或構成比的差異性檢驗；采用Wilcoxon秩和檢驗進行等級資料（有序分類計分等級）的組間差異性比較。分

19、中心、病情嚴重程度和年齡分段，對疾病療效（臨床痊愈、顯效、有效和無效，痊愈率和總有效率）分別進行描述，并采用卡方檢驗或Fisher’s確切概率法和Wilcoxon秩和檢驗進行組間比較。對療效的全局評價指標（痊愈和總有效）考慮中心之間的影響，采用CMHχ2進行一致性檢驗，并計算A組和B組的率比及其95％CL。,體溫統(tǒng)計分析方法,描述體溫起效時間和解熱時間，采用對數(shù)秩檢驗（Log－Rank）比較兩組的累積概率，繪出K－M曲線。 體溫起效