臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)與分析診斷試驗(yàn)

1、衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)教研室任艷峰,臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì),學(xué)習(xí)目標(biāo),1. 掌握臨床試驗(yàn)的定義和特點(diǎn)2. 熟悉臨床試驗(yàn)的分期3. 掌握臨床試驗(yàn)的基本原則4. 熟悉臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本步驟與內(nèi)容5. 掌握診斷試驗(yàn)評(píng)價(jià)的基本指標(biāo),第一節(jié) 臨床試驗(yàn)基本知識(shí),一、臨床實(shí)驗(yàn)的定義,臨床試驗(yàn)(clinical trial)：以病人或健康志愿者為研究對(duì)象，通過和對(duì)照組比較來(lái)評(píng)價(jià)臨床的治療干預(yù)措施的效果及其臨床價(jià)值的前瞻性研究。臨床試驗(yàn)的種類（根據(jù)處理因素的不

2、同）：藥物臨床試驗(yàn)治療方案診斷技術(shù)預(yù)防性干預(yù)措施,臨床實(shí)驗(yàn)的目的：通過應(yīng)用現(xiàn)代臨床研究方法，有效地提高病人的治愈率，降低致殘率和病死率，促進(jìn)病人恢復(fù)健康。,,臨床試驗(yàn)研究示意圖,二、臨床治療試驗(yàn)的特點(diǎn),以病人或健康志愿者為研究對(duì)象必須設(shè)立對(duì)照人為的干預(yù)性措施前瞻性研究,? 以人為研究對(duì)象 動(dòng)物實(shí)驗(yàn) ---- 動(dòng)物 臨床試驗(yàn) ---- 個(gè)體（病人或健康者） 社區(qū)干預(yù)試驗(yàn) ---- 健康人

3、群,,心理問題（盲法）依從性問題 受試者對(duì)于干預(yù)措施及試驗(yàn)過程的執(zhí)行程度倫理學(xué)問題 （倫理委員會(huì)；知情同意書）,? 必須設(shè)立對(duì)照組 通過對(duì)照組可以排除試驗(yàn)因素以外的其他影響因素，要求對(duì)照除沒有受到處理因素的作用以外，在其他方面都與實(shí)驗(yàn)組均衡可比。,1、安慰劑對(duì)照 安慰劑是一種虛擬藥物，其外形、大小、顏色、重量、氣味和口味等都與實(shí)驗(yàn)藥盡可能一致，但不含有實(shí)驗(yàn)藥物的有效成分。目的在于消除研究者、受試者和參與評(píng)價(jià)人員等

4、由于心理因素等影響造成的偏倚，分離出由試驗(yàn)藥物所引起的真正的效應(yīng)和不良反應(yīng)。2、陽(yáng)性藥物對(duì)照 在臨床試驗(yàn)中采用已知的、已批準(zhǔn)上市的有效藥物作為實(shí)驗(yàn)藥的對(duì)照，稱為陽(yáng)性藥物對(duì)照。3、劑量－反應(yīng)對(duì)照 將試驗(yàn)藥物設(shè)計(jì)成幾個(gè)劑量，而受試者隨機(jī)地分入其中一個(gè)劑量組。4、相互對(duì)照 幾種藥物治療同一種疾病。,臨床試驗(yàn)中常用的對(duì)照有三種類型,? 有人為的干預(yù)措施 通過一定的預(yù)防措施、治療方法等阻斷或改變疾

5、病自然史的措施稱為干預(yù)。 干預(yù)措施經(jīng)動(dòng)物試驗(yàn)證實(shí)對(duì)人體有效、無(wú)害。,? 是一種前瞻性研究 即給予干預(yù)措施后，必須隨訪觀察研究對(duì)象一段時(shí)間后，才能得到結(jié)局資料。,三、臨床試驗(yàn)的分期（一）Ⅰ期 Ⅰ期臨床試驗(yàn)是初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)，觀察人體對(duì)于新藥的耐受程度和藥物代謝動(dòng)力學(xué)，為指定給藥方案提供依據(jù)。20~30例（二）Ⅱ期 在指定的醫(yī)院小規(guī)模進(jìn)行，隨機(jī)盲法對(duì)照臨床試驗(yàn)，對(duì)新藥有效性及

6、安全性作出初步評(píng)價(jià)，推薦臨床給藥劑量。試驗(yàn)組和對(duì)照組各100例。,（三）Ⅲ期 為擴(kuò)大的多中心臨床試驗(yàn)，進(jìn)一步評(píng)價(jià)有效性和安全性。試驗(yàn)組不少于300例。（四） Ⅳ期 是新藥上市后的監(jiān)測(cè)，在廣泛使用條件下考察療效和不良反應(yīng)，尤其是罕見不良反應(yīng)。病例數(shù)2000例以上。,四、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的統(tǒng)計(jì)分析集,意向分析集（intention to treat, ITT)是指主要分析包括所有隨機(jī)化的受試者，按其所分到的組別進(jìn)行隨訪、評(píng)價(jià)和分析而不管其

7、是否依從計(jì)劃完成過程。這種分析集保證了原始的隨機(jī)化分組，為統(tǒng)計(jì)分析提供可靠的基礎(chǔ)，但實(shí)際工作中有時(shí)是不合理的。比如，隨機(jī)化分組后試驗(yàn)組受試者吃了對(duì)照組的藥物或是在隨機(jī)化后在沒有任何資料。,全分析集（full analysis set, FAS）是指盡可能按意向性分析原則，由所有隨機(jī)化的受試者以合理的方法盡可能少的合理地剔除受試者（比如：吃對(duì)照組藥物，一次藥物都沒有吃）。符合分析集（per protocol set, PPS）指全分析集

8、中更加符合方案的受試者子集，一般包括完成最小劑量的藥物治療、依從性好、完成主要療效指標(biāo)測(cè)量的受試者。,安全評(píng)價(jià)集（safety set, SS）是用于安全性評(píng)價(jià)的數(shù)據(jù)集，應(yīng)包括所有隨機(jī)化后至少接受一次治療的受試者。,,五、臨床試驗(yàn)的基本原則,隨機(jī)（Randomization) 對(duì)照（Control) 重復(fù) (Replication) 盲法 (Blinding),?盲法的概念盲法是指按試驗(yàn)方案的規(guī)定，盡量不讓臨床試驗(yàn)的受試者、研

9、究者、參與療效和安全性評(píng)價(jià)的人員知道病人接受的是何種藥物，從而避免他們對(duì)試驗(yàn)結(jié)果的人為干擾。,在具體實(shí)施過程中盲法可分為：不盲、單盲、和雙盲。,? 盲法的分類,? 概念：研究對(duì)象與研究者都了解分組情況，試驗(yàn) 公開進(jìn)行。多適用于有客觀觀察指標(biāo)的試驗(yàn)。? 應(yīng)用：干預(yù)為外科手術(shù)，或可能引起生活方式 （包括飲食、鍛煉、吸煙等）的改變措施等。? 優(yōu)點(diǎn)：簡(jiǎn)單易行。? 缺點(diǎn)：研究者、研究對(duì)象均可產(chǎn)生偏性。,不 盲,? 概

10、念：是指只有研究者了解分組情況，研究對(duì)象不知道自己是實(shí)驗(yàn)組還是對(duì)照組。? 優(yōu)點(diǎn)：簡(jiǎn)單易行 ，可以避免來(lái)自研究對(duì)象（病 人）主觀因素對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果的影響。? 缺點(diǎn)：不能避免研究者對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果的影響，易造 成實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組的處理不平衡。,單 盲,? 概念：是指不但研究者和研究對(duì)象不了解分組情 況，且負(fù)責(zé)資料收集和分析的人員也不清楚分組 情況，從而使研究結(jié)果的評(píng)價(jià)得以客觀地進(jìn)行。 ? 優(yōu)點(diǎn)：可以避免研究對(duì)象和研究者的主

11、觀因素對(duì) 試驗(yàn)結(jié)果的影響。? 缺點(diǎn)：方法復(fù)雜，較難實(shí)行，一旦出現(xiàn)意外，較 難及時(shí)處理。,雙 盲,安慰劑雙模擬技術(shù)膠囊技術(shù),? 盲法的實(shí)現(xiàn),安慰劑（placebo）：應(yīng)與所模擬的藥品在劑型、外形等方面完全一致，并不含有任何有效成份。,研究藥物（實(shí)驗(yàn)組）,安慰劑（對(duì)照組）,雙模擬技術(shù)（double dummy）：為試驗(yàn)藥與對(duì)照藥各準(zhǔn)備一種安慰劑，以達(dá)到試驗(yàn)組與對(duì)照組在用藥的外觀與給藥方法上的一致。,研究藥,研

12、究藥賦形劑,對(duì)照藥,對(duì)照藥賦形劑,試驗(yàn)組,對(duì)照組,,,息斯敏組 克敏能組A藥：息斯敏 A藥： 克敏能B藥：克敏能樣安慰劑 B藥：息斯敏樣安慰劑,膠囊技術(shù)：將試驗(yàn)藥與對(duì)照藥裝入外形相同的膠囊中以達(dá)到雙盲目的的技術(shù)。,試驗(yàn)藥-益清通膠囊,對(duì)照藥-腦安膠囊,第二節(jié) 臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本步驟和內(nèi)容,選題 確定處理因素 選擇受試對(duì)象 確定合適的設(shè)計(jì)類型 設(shè)置對(duì)照

13、組 隨機(jī)化分組 盲法的應(yīng)用 臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)—效應(yīng)及安全性評(píng)價(jià) 數(shù)據(jù)管理及統(tǒng)計(jì)分析 倫理學(xué)問題,立題需從先進(jìn)性、科學(xué)性、可行性全面考慮，廣泛查閱國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)，找出某些尚未或未完全研究清楚的問題，結(jié)合本單位的工作基礎(chǔ)與研究條件，確定既有創(chuàng)新點(diǎn)又有可行性的課題。,一、選題,二、確定處理因素,處理因素即研究者所施加的干預(yù)措施，通常根據(jù)研究目的，結(jié)合專業(yè)選定少數(shù)幾個(gè)主要因素。干預(yù)措施經(jīng)動(dòng)物試驗(yàn)證實(shí)對(duì)人體有效、無(wú)害。,三、選擇受試

14、對(duì)象,(一) 病例來(lái)源(二) 診斷標(biāo)準(zhǔn)(三) 納入標(biāo)準(zhǔn)(四) 排除標(biāo)準(zhǔn),根據(jù)研究的目的、要求、試驗(yàn)所需的病例數(shù)及技術(shù)力量等選擇病例。病人來(lái)源：門診病人和住院病人,(一) 病例的來(lái)源,病例應(yīng)根據(jù)統(tǒng)一、公認(rèn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行選擇。診斷標(biāo)準(zhǔn)一般由相關(guān)學(xué)科的世界性、 全國(guó)性或地區(qū)性學(xué)術(shù)會(huì)議制定。,(二) 診斷標(biāo)準(zhǔn),(三) 納入標(biāo)準(zhǔn),診斷明確的病例不一定符合研究的要求，要根據(jù)研究目的和具體的條件，慎重制定納入標(biāo)準(zhǔn)。在制定時(shí)需考

15、慮以下因素： 研究對(duì)象應(yīng)有代表性（活動(dòng)期潰瘍） 選擇對(duì)干預(yù)措施有反應(yīng)的病例（敏感人群） 年齡、性別、病情分型及嚴(yán)重程度,嚴(yán)重心、肝、腎疾病患者妊娠或哺乳患者嚴(yán)重的合并癥、并發(fā)癥試驗(yàn)藥物禁忌癥、過敏、不良反應(yīng)最近3個(gè)月參加過其他臨床試驗(yàn)不具有法律能力或法律能力受到限制研究者認(rèn)為不適合參加該試驗(yàn)的任何其他情況,(四) 排除標(biāo)準(zhǔn),例：在呋喃唑酮治療消化性潰瘍的臨床試驗(yàn)中：納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)胃鏡證實(shí)為活動(dòng)性潰瘍的病例。排除標(biāo)準(zhǔn)：

16、 ① 對(duì)呋喃唑酮過敏； ② 伴有胃癌； ③ 伴有嚴(yán)重肝病； ④ 胃手術(shù)后吻合口潰瘍。,四、確定合適的設(shè)計(jì)類型,（一）平行組設(shè)計(jì),為試驗(yàn)藥設(shè)置一個(gè)或多個(gè)對(duì)照藥，試驗(yàn)藥也可按若干種劑量設(shè)組。受試者隨機(jī)地分入各個(gè)組別，他們?cè)谠囼?yàn)前處于相同的條件，在試驗(yàn)中除了試驗(yàn)藥物不同外，其余條件相同。,平行組設(shè)計(jì)的常見形式如下：,簡(jiǎn)單平行對(duì)照設(shè)計(jì)試驗(yàn)組對(duì)照組多組平行對(duì)照設(shè)

17、計(jì)試驗(yàn)組安慰劑組陽(yáng)性對(duì)照組,多劑量平行對(duì)照設(shè)計(jì)試驗(yàn)組高劑量(20mg tid)試驗(yàn)組中劑量(10mg tid)試驗(yàn)組低劑量(5mg tid)安慰劑對(duì)照組( 0mg tid)聯(lián)合用藥(兩種藥物)平行對(duì)照設(shè)計(jì)安慰劑組 (O) A藥組 (A)B藥組 (B)A+B組 (A+B),聯(lián)合用藥(三種藥物)平行對(duì)照設(shè)計(jì)安慰劑組 (O) A藥組 (A)B藥組 (B)

18、C藥組 (C)A+B組 (A+B)A+C組 (A+C) B+C組 (B+C)A+B+C組 (A+B+C),最簡(jiǎn)單的交叉設(shè)計(jì)是2?2形式，即對(duì)每個(gè)受試者安排兩個(gè)試驗(yàn)階段，分別接受兩種藥物，而第一階段接受何種處理是隨機(jī)確定的，第二階段必須接受與第一階段不同的另一種處理。,,（二）交叉設(shè)計(jì),鹽酸托烷司瓊是由諾華公司上市的5-HT受體拮抗劑。用于緩解化療所致的惡心和嘔吐。某制藥公司生產(chǎn)了國(guó)產(chǎn)的鹽酸托烷

19、司瓊。目的：國(guó)產(chǎn)與進(jìn)口鹽酸托烷司瓊比較，評(píng)價(jià)國(guó)產(chǎn)鹽酸托烷司瓊的有效性和安全性。設(shè)計(jì)：采用雙盲雙模擬隨機(jī)交叉對(duì)照設(shè)計(jì)。受試對(duì)象：化療中接受順鉑、阿霉素、吡喃阿霉素或表阿霉素者。兩個(gè)序列：國(guó)產(chǎn)?進(jìn)口 進(jìn)口?國(guó)產(chǎn)于化療前15分鐘靜滴。兩階段間間隔15天（洗脫期）。,2×2交叉設(shè)計(jì)實(shí)例,通過處理的不同組合對(duì)兩個(gè)或多個(gè)處理同時(shí)進(jìn)行評(píng)價(jià)?？蓹z驗(yàn)藥物間是否有交互作用(拮抗、協(xié)同)，尋找藥物配伍的最佳組合。,,（三）

20、析因設(shè)計(jì),2×2析因設(shè)計(jì),析因設(shè)計(jì)實(shí)例,目的：通過科學(xué)設(shè)計(jì)的雙盲雙模擬安慰劑和活性藥對(duì)照的臨床試驗(yàn)，初步明確XXX中藥對(duì)血脂的調(diào)節(jié)作用，并比較評(píng)估XXX中藥和辛伐他汀單獨(dú)或合并治療高脂血癥的療效，為下一步多中心臨床研究的方案設(shè)計(jì)提供依據(jù)。設(shè)計(jì)：采用雙盲雙模擬、隨機(jī)平行對(duì)照析因設(shè)計(jì)入選標(biāo)準(zhǔn)：遵循降脂飲食控制后血漿TC或TG仍滿足入選標(biāo)準(zhǔn)的患者。,患者入選后進(jìn)行4周飲食控制，在基線期末符合入選標(biāo)準(zhǔn)的患者被隨機(jī)分為四組：XXX

21、中藥模擬片，加辛伐他汀模擬片 (O)160mgXXX中藥，加辛伐他汀模擬片 (A)20mg辛伐他汀，加XXX中藥模擬片 (B)160mgXXX中藥，加20mg辛伐他汀 (A+B)XXX中藥每日三次，辛伐他汀每日一次。治療時(shí)間為12周。,序貫試驗(yàn)（sequential trial）是一種邊試驗(yàn)、邊分析的方法。按照觀察對(duì)象進(jìn)入試驗(yàn)的次序，每得到一例或一批的觀察結(jié)果就進(jìn)行一次統(tǒng)計(jì)分析，一旦得出拒絕H0的結(jié)論，就可停止

22、試驗(yàn)，否則，根據(jù)具體情況作出繼續(xù)或停止試驗(yàn)的決定。,（四） 成組序貫設(shè)計(jì),n個(gè)患者,n個(gè)患者,n個(gè)患者,成組序貫試驗(yàn)基本思想,,成組序貫設(shè)計(jì)常用于下列兩種情況：試驗(yàn)藥與對(duì)照藥的療效相差較大，但病例少且臨床觀察時(shí)間較長(zhǎng)。懷疑試驗(yàn)藥有較高的不良反應(yīng)發(fā)生率，采用成組序貫設(shè)計(jì)可以較早終止試驗(yàn)。,五、設(shè)置對(duì)照組,對(duì)照的作用 臨床試驗(yàn)中常用的對(duì)照形式 對(duì)照組的設(shè)置要求,排除非處理因素的影響，從而襯托出“處理因素”的作用。,（一）對(duì)照的作用

23、,標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照 新療法 + 傳統(tǒng)療法安慰劑對(duì)照相互對(duì)照 幾種藥物治療同一疾病 劑量反應(yīng)對(duì)照,（二）臨床試驗(yàn)常用的對(duì)照形式,（三）對(duì)照的設(shè)置要求,? 均衡 ? 同步 ? 專設(shè),下列特殊情況下，不可能或不必設(shè)置對(duì)照組：,- 罕見病 不易獲得足夠的病例數(shù) - 嚴(yán)重疾病 不允許病人不接受治療 - 特效藥物 不給病人服用違反道德,六、隨機(jī)化分組,隨機(jī)化的三個(gè)含義：抽樣隨機(jī)：代表性分組隨機(jī)：均衡性試

24、驗(yàn)順序隨機(jī)：平衡試驗(yàn)順序和時(shí)間的影響,臨床試驗(yàn)常用的隨機(jī)化分組方法完全隨機(jī)化區(qū)組隨機(jī)化分層隨機(jī)化,完全隨機(jī)分組模式,,目標(biāo)人群,隨機(jī)抽樣,研究對(duì)象,,,試驗(yàn)組,對(duì)照組,,,,隨機(jī)分配,,陽(yáng)性,陰性,陽(yáng)性,陰性,,,,,實(shí)驗(yàn)組,對(duì)照組,實(shí)驗(yàn)組,對(duì)照組,,,,,,,,第一層,第二層,受試者,,,,,預(yù)選對(duì)象,,按納入標(biāo)準(zhǔn),,,隨機(jī)化,隨機(jī)化,,按特征分層,分層隨機(jī)分組模式,例：在胃潰瘍療效研究中，性別和潰瘍面（大、 中、?。┦莾?/p>

25、個(gè)重要的預(yù)后因素，如果先按患者性別和潰瘍面的大小分層： 性 別 男 女 潰瘍面 小 中 大 小 中 大然后將各層研究對(duì)象隨機(jī)分到實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組。,隨機(jī)應(yīng)從設(shè)計(jì)的分組模式 入選病例 　　　　　　　　　　　　　　　　 　不征求意見組 征求意見組　　 　

26、　　　　　　　　 　　 對(duì)照組　 　　 　 　 同意 不同意 　　　　　　　　 ↓ ↓　　 　

27、 試驗(yàn)組 對(duì)照組,,隨機(jī)化,隨機(jī)應(yīng)從設(shè)計(jì)分組模式,七、盲法的應(yīng)用,當(dāng)用主觀指標(biāo)（如疼痛）反映療效和安全性時(shí)，必須使用雙盲試驗(yàn)，即使用客觀指標(biāo)，也盡量用雙盲試驗(yàn)。,由不參與臨床試驗(yàn)的人員根據(jù)已產(chǎn)生的隨機(jī)數(shù)對(duì)試驗(yàn)用藥進(jìn)行分配編碼的過程稱為藥品編盲。隨機(jī)數(shù)、產(chǎn)生隨機(jī)數(shù)的參數(shù)及試驗(yàn)用藥編碼統(tǒng)稱為雙盲臨床試驗(yàn)的盲底。盲底應(yīng)一式二份密封，交主要研究單位的國(guó)家藥品臨床研究基地和申辦者保存。,（一）藥物編盲與

28、盲底保存,（二）應(yīng)急信件與緊急揭盲,為了在緊急情況下醫(yī)生能知道病人所用藥物以便進(jìn)行搶救。應(yīng)當(dāng)準(zhǔn)備好外面有病人編號(hào)，內(nèi)部有所用藥物的應(yīng)急信件。以便醫(yī)生在緊急情況時(shí)拆開，這稱為緊急揭盲。,（三）盲態(tài)審核,按照統(tǒng)計(jì)方案的要求進(jìn)行盲態(tài)審核，盲態(tài)審核中考慮是否需剔除某些受試者或某些數(shù)據(jù)；是否需定義離群值；是否需在統(tǒng)計(jì)模型中加入某些影響因素作為協(xié)變量。以上任何決定都需用文件形式記錄下來(lái)。盲態(tài)審核下所作的決定不應(yīng)該在揭盲后被修改。,（四）揭盲規(guī)定,在

29、臨床試驗(yàn)研究中，當(dāng)試驗(yàn)組與對(duì)照組的例數(shù)相等時(shí)，一般采用兩次揭盲。兩次揭盲都由保存盲底的有關(guān)人員執(zhí)行。,,（五）數(shù)據(jù)鎖定與第一次揭盲,在盲態(tài)審核并認(rèn)為所建立的數(shù)據(jù)庫(kù)正確無(wú)誤后，由主要研究者、藥物注冊(cè)申請(qǐng)人、生物統(tǒng)計(jì)學(xué)專業(yè)人員和保存盲底的有關(guān)人員對(duì)數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行鎖定。鎖定后的數(shù)據(jù)文件不允許再作變動(dòng)并將數(shù)據(jù)庫(kù)保存?zhèn)洳?。然后進(jìn)行第一次揭盲，將數(shù)據(jù)庫(kù)交生物統(tǒng)計(jì)學(xué)專業(yè)人員進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。,（六）第二次揭盲,當(dāng)統(tǒng)計(jì)分析結(jié)束后進(jìn)行第二次揭盲，此次揭盲即可知

30、道哪一組為試驗(yàn)組。,八、效應(yīng)指標(biāo)的選擇,觀察指標(biāo)是指能反映臨床試驗(yàn)中藥物有效性和安全性的觀察項(xiàng)目，統(tǒng)計(jì)學(xué)中將其稱為變量。觀察指標(biāo)可分為主要指標(biāo)和次要指標(biāo)。,主要指標(biāo)又稱目標(biāo)指標(biāo)或終點(diǎn)指標(biāo),是與試驗(yàn)?zāi)康?有本質(zhì)聯(lián)系的，能確切反映藥物有效性或安全性的觀察指標(biāo)，通常主要指標(biāo)只有一個(gè)。,主 要 指 標(biāo),選擇原則：? 易于量化、客觀性強(qiáng)、重復(fù)性高。? 在相關(guān)研究領(lǐng)域已有公認(rèn)的準(zhǔn)則或標(biāo)準(zhǔn)。? 主要指標(biāo)必須在臨床試驗(yàn)前確定，并用于試驗(yàn)

31、樣 本含量的估計(jì)。,次 要 指 標(biāo),次要指標(biāo)是指與試驗(yàn)?zāi)康南嚓P(guān)的輔助性指標(biāo)，在試驗(yàn)方案中，也需明確定義，并對(duì)這些指標(biāo)在解釋試驗(yàn)結(jié)果時(shí)的作用以及相對(duì)重要性加以說(shuō)明。,當(dāng)難以確定單一的主要指標(biāo)時(shí)，可按預(yù)先確定的計(jì)算方法，將多個(gè)指標(biāo)組合構(gòu)成一個(gè)復(fù)合指標(biāo)。如臨床上采用的量表就是一種復(fù)合指標(biāo)。,復(fù) 合 指 標(biāo),九、數(shù)據(jù)管理,研究者填寫病例報(bào)告表（CRF, case report form）。監(jiān)查員核查CRF。數(shù)據(jù)管理員對(duì)CRF建立錄入

32、程序，并根據(jù)CRF做人工核查，產(chǎn)生疑問數(shù)據(jù)表（DQF, data queries form）。,監(jiān)查員將DQF交研究者確認(rèn)或更正。檢查后數(shù)據(jù)由兩個(gè)數(shù)據(jù)錄入員獨(dú)立輸入數(shù)據(jù)管理員對(duì)雙份錄入數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行核查數(shù)據(jù)管理員向數(shù)據(jù)審核小組提交數(shù)據(jù)情況報(bào)告盲態(tài)審核數(shù)據(jù)鎖定交統(tǒng)計(jì)分析人員進(jìn)行數(shù)據(jù)分析,數(shù)據(jù)管理新藥臨床試驗(yàn)要保證新藥研究原始資料和檔案的真實(shí)、科學(xué)、規(guī)范和完整。數(shù)據(jù)管理的目的是將來(lái)自受試者的數(shù)據(jù)迅速、完整、無(wú)誤的納入報(bào)告。根據(jù)試

33、驗(yàn)方案所制定的病例報(bào)告表的規(guī)范化操作。數(shù)據(jù)管理工作包括：研究者是數(shù)據(jù)填寫的第一執(zhí)行者，監(jiān)查員需要核實(shí)研究者填寫的數(shù)據(jù)的真實(shí)、可靠；數(shù)據(jù)管理員保證將病例報(bào)告表數(shù)據(jù)完整真實(shí)地錄入計(jì)算機(jī)；統(tǒng)計(jì)分析人員對(duì)數(shù)據(jù)的邏輯合理進(jìn)行檢查，并對(duì)數(shù)據(jù)鎖定直至做出統(tǒng)計(jì)分析，寫出統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告。,十、臨床試驗(yàn)中的倫理學(xué)問題,? 試驗(yàn)研究過程中不應(yīng)對(duì)患者帶來(lái)任何傷害。? 研究方案應(yīng)符合赫爾辛基宣言和倫理道德要求，試驗(yàn)前獲得倫理委員會(huì)批準(zhǔn)和學(xué)術(shù)委員會(huì)審定后方可開始

34、臨床試驗(yàn)。? 知情同意: 受試者入選前，研究人員須獲得受試者簽字的書面知情同意書。,? 患者有權(quán)在試驗(yàn)的任何階段不需要任何理由退出研究。對(duì)中途退出研究的患者應(yīng)該一如既往地給予關(guān)心和治療，不應(yīng)歧視他們。? 參加試驗(yàn)的醫(yī)生應(yīng)時(shí)刻負(fù)有醫(yī)療職責(zé)，應(yīng)充分掌握試驗(yàn)藥物可能的不良反應(yīng)及其搶救措施；觀察病房要備有搶救藥品與設(shè)備，以保障受試者的安全。? 每個(gè)參加試驗(yàn)的研究人員應(yīng)經(jīng)過GCP（臨床試驗(yàn)管理規(guī)范）訓(xùn)練，具有合格的資格。,臨床試驗(yàn),監(jiān)

35、查,CRF,統(tǒng)計(jì)分析,統(tǒng)計(jì)與臨床報(bào)告,SFDA/CDE,,,,,,,,批準(zhǔn)與上市,,計(jì)劃和安排,,,,,數(shù)據(jù)管理,臨床試驗(yàn)過程,病例篩選,簽署知情同意書,分發(fā)藥物編號(hào),療效及安全性評(píng)價(jià),提前中止試驗(yàn),完成試驗(yàn),,,,,,,,,,,,揭盲,,統(tǒng)計(jì)分析,,盲底封存,,試驗(yàn)組,對(duì)照組,患者入組流程,第三節(jié) 臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)實(shí)例,阿糖腺苷治療單純皰疹性腦炎的療效研究的設(shè)計(jì) 單純皰疹性腦炎屬致死性腦

36、炎，是美國(guó)最常見的“散發(fā)性腦炎”。病死率高達(dá)50%-70%，而且存活者中也有部分留有不可逆轉(zhuǎn)的神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥。所以對(duì)其抗病毒治療倍受重視。阿糖腺苷已在體外和無(wú)對(duì)照治療試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)具有抑制單純性皰疹的作用。因此，用標(biāo)準(zhǔn)臨床試驗(yàn)進(jìn)行阿糖腺苷的療效觀察十分必要。,一 、研究目的,評(píng)價(jià)阿糖腺苷治療單純皰疹性腦炎的療效。觀察阿糖腺苷可能存在的藥物不良反應(yīng)。,二、研究對(duì)象,1972年10月起在美國(guó)某醫(yī)療中心住院的單純皰疹性腦炎病人（所有病人均爭(zhēng)得

37、病人或其親屬的同意）。符合單純皰疹性腦炎診斷標(biāo)準(zhǔn)前三項(xiàng)的腦炎病人，在征得病人或其親屬的同意參加試驗(yàn)后。單純皰疹性腦炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)：具有腦炎的臨床表現(xiàn)和腦電圖改變特征。腦脊液中無(wú)細(xì)菌、真菌和其他病毒感染的證據(jù)。顱腦穿刺排除硬膜下、硬膜外、顱內(nèi)膿腫、血腫及腫瘤。生存者中急性期和恢復(fù)期血清單純皰疹病毒抗體4倍以上增高。腦穿或尸解腦組織分離到單純皰疹病毒。,采用簡(jiǎn)單隨機(jī)分組的方法。即從隨機(jī)數(shù)字表中讀取一組隨機(jī)數(shù)字，如：8 3 5

38、 4 5 4 1 3 0 7 5 6 2 7 8 5 9 5 2 7 3 6 3 8 3 9 7 1 6 4 4 9 2 7 2 8 9 5 9 6 3 2 2 9 6 3 2 2 9 2 9 5 6 2 7 2 6 5 0 2 1 0 ，每一位病人對(duì)應(yīng)一個(gè)隨機(jī)數(shù)字，隨機(jī)數(shù)字為0 1 2 3 4 分入A組，隨機(jī)數(shù)字為5 6 7 8 9則分入B組。,三、分組方法,對(duì)所有進(jìn)入試驗(yàn)的病人進(jìn)行腦穿術(shù)后進(jìn)行治療試驗(yàn)。病人進(jìn)行腦穿術(shù)后進(jìn)行試驗(yàn)

39、A組用阿糖腺苷（A制劑），B組用阿糖腺苷（B制劑）。兩組阿糖腺苷劑量均為每日15mg/kg體重腦穿皰疹病毒陽(yáng)性組療程為10天，腦穿皰疹病毒陰性組為避免藥物潛在的毒性作用，療程為5天。,四、研究方法,阿糖腺苷（A制劑）、阿糖腺苷（B制劑）分別為安慰劑和阿糖腺苷，即用A制劑的病人使用的是安慰劑，他們是對(duì)照組，用B制劑的病人使用的是真正阿糖腺苷，他們是試驗(yàn)組。但并不將這一情況告知主治醫(yī)生和病人。以保證雙盲法的實(shí)施。安慰劑和阿糖腺苷由

40、同一廠家提供。主治醫(yī)師負(fù)責(zé)填寫阿糖腺苷治療皰疹性腦炎療效觀察紀(jì)錄表（病例報(bào)考表）,五、 療效判斷標(biāo)準(zhǔn),以“病死”為標(biāo)準(zhǔn)，計(jì)算各組的病死率，病死率低的組療效好?！安∷馈敝赣蓡渭儼捳钚阅X炎或其并發(fā)癥引起的死亡。應(yīng)排除由其他原因引起的死亡。,六、研究結(jié)果,1.阿糖腺苷組和安慰劑組的可比性兩組除在癲癇發(fā)作上有差異外，兩組在年齡、性別、合并細(xì)菌感染、腦水腫的對(duì)癥治療、腦穿時(shí)的麻醉時(shí)間長(zhǎng)短和腦穿獲得數(shù)據(jù)等方面均無(wú)顯著差異。,,2.病死率共計(jì)5

41、2例病人完成了研究。其中2例不是隨機(jī)分組，所以分析時(shí)剔除。阿糖腺干可使腦穿證實(shí)的皰疹性病人的病死率由70%降至28%，（p=0.03)，而腦穿陰性的兩個(gè)治療組之間病死率無(wú)顯著差異（p=0.28)3.不良反應(yīng)的比較頭痛，瘙癢等在兩組之間沒有差別。,第四節(jié) 診斷試驗(yàn)的評(píng)價(jià),94,表1 診斷試驗(yàn)結(jié)果,95,診斷試驗(yàn)的評(píng)價(jià)指標(biāo),基本指標(biāo)靈敏度、特異度、誤診率、漏診率預(yù)測(cè)值陽(yáng)性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值綜合評(píng)價(jià)指標(biāo)正確率、約登指數(shù)、

42、優(yōu)勢(shì)比、似然比陽(yáng)性似然比、陰性似然比,96,診斷試驗(yàn)評(píng)價(jià)的指標(biāo),靈敏度（Sensitivity，Se） 計(jì)算公式：Se =a/(a+c)又稱真陽(yáng)性率將實(shí)際有病的人正確判斷為患者的能力漏診率（omission diagnostic，?）計(jì)算公式： ? =c/(a+c)又稱假陰性率將實(shí)際有病的人錯(cuò)誤判斷為非患者的比例,97,表2 CK試驗(yàn)診斷心肌梗死的結(jié)果（ICU病房調(diào)查結(jié)果）,靈敏度：Se = a/(a+c) =215