臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)研究生

1、內(nèi)容提要,臨床試驗(yàn)的特點(diǎn)臨床試驗(yàn)的有關(guān)法律法規(guī)臨床試驗(yàn)的基本流程臨床試驗(yàn)的分期臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)的實(shí)施臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)管理臨床試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)分析臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告等效性與非劣效性檢驗(yàn),1. 臨床試驗(yàn)的特點(diǎn),倫理性社會性主觀性具體表現(xiàn)為：研究對象的同質(zhì)性差依從性差可控性差,1.1 臨床試驗(yàn)與臨床治療的區(qū)別,臨床治療是根據(jù)每一位患者的具體情況對癥施治，無需統(tǒng)一的方案，目的是將患者治好；臨床試驗(yàn)是為了探索某藥

2、物是否安全、有效，所以必須有一個(gè)共同遵循的試驗(yàn)方案，對所有參與試驗(yàn)的受試者均按同一方案進(jìn)行治療或處理，不得因人而異。,2 臨床試驗(yàn)的有關(guān)法律、法規(guī)(1),2.1 法律、法規(guī),中華人民共和國藥品管理法中華人民共和國藥品管理法實(shí)施條例藥品注冊管理辦法中藥、天然藥物分類及申報(bào)資料要求化學(xué)藥品注冊分類及申報(bào)資料要求 生物制品注冊分類及申報(bào)資料項(xiàng)目要求 藥品補(bǔ)充申請注冊事項(xiàng)及申報(bào)資料要求,GLP (Good Laboratori

3、al Practice): 藥品非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范 GCP (Good Clinical Practice): 藥品臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范GMP (Good Manifactorial Practice): 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范GAP (Good Agriculture Practice): 中藥材生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范GSP

4、(Good Supply Practice): 藥品經(jīng)營質(zhì)量管理規(guī)范,2.2 新藥研究的有關(guān)管理規(guī)范,2.3 各類指導(dǎo)原則,生物統(tǒng)計(jì)學(xué)指導(dǎo)原則,2.4 主要技術(shù)參考,國家食品藥品監(jiān)督管理局(SFDA：State Food and Drug Administration)美國食品與藥品監(jiān)督管理局 (FDA: Food and Drug Administration)人用藥品注冊技術(shù)規(guī)定國際

5、協(xié)調(diào)會議 (ICH: International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use),3. 臨床試驗(yàn)的基本流程,4. 新藥的臨床試驗(yàn)分期,I期臨床試驗(yàn)：初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評價(jià)試驗(yàn)。觀察人體對于新藥的耐受程度和藥代動(dòng)力學(xué)，為制定給藥

6、方案提供依據(jù)。II期臨床試驗(yàn)：治療作用初步評價(jià)階段。其目的是初步評價(jià)藥物對目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，也包括為III期臨床試驗(yàn)研究設(shè)計(jì)和給藥劑量方案的確定提供依據(jù)。此階段的研究設(shè)計(jì)可以根據(jù)具體的研究目的，采用多種形式，包括隨機(jī)盲法對照臨床試驗(yàn)。,III期臨床試驗(yàn)：治療作用確證階段。其目的是進(jìn)一步驗(yàn)證藥物對目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，評價(jià)利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系，最終為藥物注冊申請獲得批準(zhǔn)提供充分的依據(jù)。試驗(yàn)一般應(yīng)為具有足夠樣本量的

7、隨機(jī)盲法對照試驗(yàn)。IV期臨床試驗(yàn)：新藥上市后由申請人自主進(jìn)行的應(yīng)用研究階段。其目的是考察在廣泛使用條件下的藥物的療效和不良反應(yīng)；評價(jià)在普通或者特殊人群中使用的利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系；改進(jìn)給藥劑量等。,5. 新藥臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì),5.1 試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案(Protocol)5.2 常用的試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法5.3 樣本含量的要求5.4 對照組的設(shè)置,5.1 試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案的基本格式,首頁方案摘要研究背景立題依據(jù)試驗(yàn)?zāi)康暮湍繕?biāo)試驗(yàn)的

8、場所試驗(yàn)總體設(shè)計(jì)適應(yīng)癥入選標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)樣本含量估計(jì)治療方案觀察指標(biāo)藥品管理制度,臨床試驗(yàn)步驟質(zhì)量控制不良事件有效性評估安全性評估統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃倫理學(xué)要求數(shù)據(jù)管理資料保存主要研究者簽名和日期各參加單位主要研究者簽名附錄(參考文獻(xiàn)等),入組標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)例,目的：控制試驗(yàn)對象的同質(zhì)性。實(shí)例： 在研究國家一類新藥神經(jīng)生長因子(NFG)對中毒性周圍神經(jīng)病患者的安全性及有效性時(shí)，其III期臨床試驗(yàn)

9、的適應(yīng)癥確定為：正已烷中毒性周圍神經(jīng)病，病程6個(gè)月以內(nèi)。其試驗(yàn)方案中規(guī)定入組標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)為：,入組標(biāo)準(zhǔn),① 年齡16～60歲，性別不限；② 有密切接觸化學(xué)品正已烷史，接觸前無任何周圍神經(jīng)病的臨床表現(xiàn)；③ 有以下周圍神經(jīng)病臨床表現(xiàn)其中兩項(xiàng)者： (a) 雙側(cè)肢體遠(yuǎn)端主觀感覺異常(包括：發(fā)麻、冷/熱感 和/或感覺過敏、自發(fā)疼痛等) (b) 雙側(cè)肢體遠(yuǎn)端客觀感覺減退(包括痛、觸覺和/

10、或振動(dòng)覺) (c) 肢體遠(yuǎn)端肌力減退，伴或不伴肌肉萎縮 (d) 肌腱反射減退或消失。④ 電生理改變：肌電圖顯示神經(jīng)源性損害或神經(jīng)電圖顯示有兩支神經(jīng)以上的神經(jīng)波幅降低或傳導(dǎo)速度減慢；⑤ 患者在知情同意書上簽字。,排除標(biāo)準(zhǔn),① 其他原因所致周圍神經(jīng)病(如糖尿病,GBS等);② 亞臨床神經(jīng)病;③ 心、肝、腎等重要臟器有明顯損害或功能不全及中樞神經(jīng)病變者;④ 其他原因所致的肌無力、肌萎縮;⑤ 過敏體質(zhì)或有過敏

11、病史者;⑥ 正參加其他臨床研究的病例;⑦ 妊娠期婦女。,5.2 常用的試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法,平行組設(shè)計(jì)(parallel group design) 交叉設(shè)計(jì)(cross-over design) 析因設(shè)計(jì)(factorial design) 成組序貫設(shè)計(jì)(group sequential design),5.2.1 平行組設(shè)計(jì),最常用的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案可為試驗(yàn)藥設(shè)置一個(gè)或多個(gè)對照組試驗(yàn)藥也可按若干種劑量設(shè)組　 (劑量對照

12、),18,19,篩選研究對象,剔除不合格者,合格的研究對象,隨機(jī)分組,5.2.1 平行組設(shè)計(jì),平行組對照設(shè)計(jì)分析思路,試驗(yàn)組：療前 療后 => 差值 同質(zhì)性比較 組間比較 對照組：療前 療后 =

13、> 差值,,,,,20,是指每個(gè)受試者隨機(jī)地在兩個(gè)或多個(gè)不同試驗(yàn)階段分別接受指定的處理(試驗(yàn)藥或?qū)φ账?。這是一種將自身對照和成組設(shè)計(jì)相結(jié)合的試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法，可以控制個(gè)體間的差異，同時(shí)減少受試者人數(shù)。,5.2.2 交叉設(shè)計(jì),21,準(zhǔn)備階段 時(shí)期1 清洗期 時(shí)期2 (run in) 處理A (wash out) 處理B準(zhǔn)備階段 時(shí)

14、期1 清洗期 時(shí)期2 (run in) 處理B (wash out) 處理A,2×2交叉設(shè)計(jì)示意,22,5.2.2 交叉設(shè)計(jì),23,篩選研究對象,剔除不合格者,合格的研究對象,隨機(jī)分組,例：2×2交叉設(shè)計(jì),鹽酸托烷司瓊是1992年是由諾華公司上市的5-HT3受體拮抗劑。用于緩解化療所致的惡心和嘔吐。某制藥公司生產(chǎn)了國產(chǎn)的鹽酸托烷司瓊。采用雙盲

15、雙模擬隨機(jī)交叉對照設(shè)計(jì)。受試對象：化療中接受順鉑、阿霉素、吡喃阿霉素或表阿霉素者。兩個(gè)序列： 國產(chǎn)?進(jìn)口 進(jìn)口?國產(chǎn)于化療前15分鐘靜滴。兩階段間間隔15天。,24,兩個(gè)處理的交叉試驗(yàn)(1),2序列，2階段 (two-sequence, two-period) 第一階段 第二階段 序列1

16、 R T序列2 T R,25,兩個(gè)處理的交叉試驗(yàn)(2),2序列，3階段 (the two-sequence dual design) 第一階段 第二階段 第三階段序列1 R T T序列2 T R R,26,兩個(gè)處理的交叉試驗(yàn)(3),

17、2序列，4階段(two-sequence, four-period) 一階段 二階段 三階段 四階段 序列1 R T TR序列2 T R R T,27,例：2×4交叉試驗(yàn),雙盲、隨機(jī)、安慰劑交叉試驗(yàn)A double-blind, randomized, placebo-contr

18、olled ,crossover trial,28,JAMA. 2009;302(22):2451-2457,carry over effect(延滯效應(yīng)),每個(gè)階段的處理對后一階段的影響稱為延滯效應(yīng)。采用交叉設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)避免延滯效應(yīng)，資料分析時(shí)需檢測是否有延滯效應(yīng)存在。在2?2的交叉試驗(yàn)中,統(tǒng)計(jì)學(xué)上難以區(qū)別延滯效應(yīng)還是處理與時(shí)期的交互作用(interaction)，在高階交叉試驗(yàn)中這一問題雖不嚴(yán)重,但仍不能完全消除。即延滯效應(yīng)的存在足

19、以使結(jié)論無效。足夠長的洗脫期或有效的洗脫手段。間歇期的長短視處理因素的半衰期而定，一般至少為5～6個(gè)半衰期。,29,正確應(yīng)用交叉設(shè)計(jì),交叉設(shè)計(jì)是成組設(shè)計(jì)與自身配對設(shè)計(jì)的綜合運(yùn)用。臨床上適用于目前尚無特殊治療而病情緩慢的慢性病患者的對癥治療。不適宜有自愈傾向，或病程較短的疾病的治療研究。在藥代動(dòng)力學(xué)研究中被指定為標(biāo)準(zhǔn)方法之一。常用于生物等效性(bioequivalence)或臨床等效性(clinical equivalence)試

20、驗(yàn)。,30,正確應(yīng)用交叉設(shè)計(jì),交叉設(shè)計(jì)應(yīng)盡量避免受試者的失訪(lost of follow up)。特別是I期臨床試驗(yàn)。如果交叉設(shè)計(jì)中缺失值不是太多(小于5%)，則ITT數(shù)據(jù)集中，可以采用imputation 、hot deck等方法估計(jì)，但不宜用LOCF方法估計(jì)。資料分析中，同樣要考慮基線的影響。,31,是一種多因素的交叉分組試驗(yàn)，通過處理的不同組合，對兩個(gè)或多個(gè)處理同時(shí)進(jìn)行評價(jià)。作用檢驗(yàn)藥物間是否有交互作用(拮抗、協(xié)同)。

21、尋找藥物配伍的最佳組合。,32,5.2.3　析因設(shè)計(jì),2×2析因設(shè)計(jì),33,5.2.3　析因設(shè)計(jì),34,篩選研究對象,剔除不合格者,合格的研究對象,隨機(jī)分組,例：析因設(shè)計(jì),多中心、隨機(jī)、雙盲雙模擬、析因設(shè)計(jì) 激素替代療法和抗氧化維生素保健品廣泛應(yīng)用于絕經(jīng)后婦女的冠心病的二級預(yù)防，但尚無臨床試驗(yàn)證明其效果。,35,例：析因設(shè)計(jì),采用2×2析因設(shè)計(jì)探討單獨(dú)或聯(lián)合使用：激素替代療法(HRT)抗氧化維生素保健品(Vi

22、tamins)是否影響絕經(jīng)后冠心病婦女的冠狀動(dòng)脈造影定量測量值，從而推斷其對冠心病的二級預(yù)防作用。,36,例：析因設(shè)計(jì),雙盲雙模擬技術(shù)，研究分為4個(gè)組：A組：安慰劑對照組，HRT安慰劑+Vitamins安慰劑B組：HRT組， HRT +Vitamins安慰劑C組：Vitamins組， HRT安慰劑+VitaminsD組：聯(lián)合用藥組， HRT +Vitamins主要研究

23、指標(biāo)：最小管腔直徑的年平均變化值。,37,正確應(yīng)用析因設(shè)計(jì),析因設(shè)計(jì)主要用于聯(lián)合用藥、交互作用的評價(jià)析因設(shè)計(jì)各處理組間在均衡性方面的要求與完全隨機(jī)設(shè)計(jì)一致；析因設(shè)計(jì)可以提供三方面的重要信息：各因素不同水平的效應(yīng)大小各因素間的交互作用通過比較各種組合，找出最佳組合,38,5.2.4 成組序貫設(shè)計(jì),group sequential design相對于固定樣本的試驗(yàn)而言，成組序貫設(shè)計(jì)是每一批受試對象試驗(yàn)后，及時(shí)對主要指標(biāo)(包括

24、有效性和安全性)進(jìn)行分析，一旦可以作出結(jié)論(無論是有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義還是無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義)即停止試驗(yàn)。因此既可避免盲目加大樣本而造成浪費(fèi)，又不致于因樣本過小而得不到應(yīng)有的結(jié)論。,39,一般試驗(yàn)的基本思想,N個(gè)患者接受治療,40,成組序貫試驗(yàn)的基本思想,n個(gè)患者,n個(gè)患者,n個(gè)患者,,41,例：成組序貫試驗(yàn),NGF用于治療正己烷中毒引起的周圍神經(jīng)病。采用成組序貫試驗(yàn)。共240例，分5階段，每階段48例。　　　　　第一階段

25、第二階段安慰劑組 2.88± 3.18 5.81± 6.75NGF組 24.13±12.21 27.33±12.26 t 4.37670 6.74495 P 0.0000708 0.000000,42,成組序貫試驗(yàn),成組序貫

26、設(shè)計(jì)是期中分析的擴(kuò)展，常用于大型的觀察期較長的，或事先不能確定樣本含量的臨床試驗(yàn)。成組序貫設(shè)計(jì)的盲底要求一次產(chǎn)生，分批揭盲。每一批受試對象中試驗(yàn)組與對照組的例數(shù)相等或比例相同，且不宜太少，批次以不大于5為宜，以減少多次揭盲帶來的信息損耗。由于多次重復(fù)運(yùn)用假設(shè)檢驗(yàn)，故需要對每次檢驗(yàn)的(名義)水準(zhǔn) ?? 進(jìn)行調(diào)整，以控制總的檢驗(yàn)水準(zhǔn)為?=0.05。,43,5.2.5 多階段設(shè)計(jì),44,單階段設(shè)計(jì)的樣本含量及臨界值(p1-p0= 0.2

27、0),45,二階段設(shè)計(jì)的樣本含量及臨界值(p1-p0= 0.15),46,二階段設(shè)計(jì)的樣本含量及臨界值(p1-p0= 0.20),47,例：二階段設(shè)計(jì),據(jù)估計(jì)，每年全世界有50萬人被診斷為頭頸部鱗狀細(xì)胞癌。為初步評價(jià)順鉑(sunitinib)治療頭頸部鱗狀細(xì)胞腫瘤(squamous cell carcinoma of the head and neck)的有效性和安全性，采用多中心二階段設(shè)計(jì)。,48,例：二階段設(shè)計(jì),設(shè)計(jì)參數(shù)如果疾病

28、控制率25%，則有進(jìn)一步研發(fā)的價(jià)值。p0=10%，p1=25%。取 ?=0.15，?=0.1。,Simon的優(yōu)化設(shè)計(jì)共需要觀察37例。由此算得界值分別為： 1/17 和 5/37,49,例：二階段設(shè)計(jì):研究結(jié)果,2007年3月~2008年8月，比利時(shí)2個(gè)中心,法國5個(gè)中心篩選42例，進(jìn)入研究38例(最后2例是同一天不同中心同時(shí)納入的，因此保留在研究中)。在第一階段試驗(yàn)結(jié)束時(shí)疾病控制的人數(shù)超過1人，故進(jìn)行第二階段的試驗(yàn)；

29、試驗(yàn)結(jié)束時(shí)，疾病控制的總?cè)藬?shù)達(dá)到19人，疾病控制率為50%。故從疾病控制率這一個(gè)指標(biāo)考慮，可以認(rèn)為，該藥物有進(jìn)一步探索的前景。,50,5.3 樣本含量的要求,藥品注冊管理辦法(試行)第二十七條 藥物臨床研究的受試?yán)龜?shù)應(yīng)當(dāng)根據(jù)臨床研究的目的，符合相關(guān)統(tǒng)計(jì)學(xué)的要求和本辦法所規(guī)定的最低臨床研究病例數(shù)要求。 罕見病、特殊病種及其他情況，要求減少臨床研究病例數(shù)或者免做臨床試驗(yàn)的，必須經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理局

30、審查批準(zhǔn)。,藥品注冊管理辦法中樣本含量的最低要求,Ⅰ期：試驗(yàn)組20~30例Ⅱ期：試驗(yàn)組100例Ⅲ期：試驗(yàn)組300例Ⅳ期：試驗(yàn)組2000例。生物利用度試驗(yàn)：19～25例；等效性試驗(yàn)：100對。,藥品注冊管理辦法中樣本含量的最低要求,避孕藥Ⅰ期20～30例Ⅱ期100對6個(gè)月經(jīng)周期的隨機(jī)對照試驗(yàn)；Ⅲ期1000例12個(gè)月經(jīng)周期的開放試驗(yàn)；Ⅳ期臨床試驗(yàn)應(yīng)當(dāng)充分考慮該類藥品的可變因素，完成足夠樣本量的研究工作。,藥品注冊管理辦法中

31、樣本含量的最低要求,已獲境外上市許可的藥品，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行人體藥代動(dòng)力學(xué)研究和至少100對隨機(jī)臨床試驗(yàn)。多個(gè)適應(yīng)癥的，每個(gè)主要適應(yīng)癥的病例數(shù)不少于60對。,5.4 臨床試驗(yàn)中對照組的設(shè)置,安慰劑對照(placebo control) 陽性藥物對照(active / positive control) 多劑量對照(dose-response control) 空白對照(no-treatment control) 外部對照(extern

32、al / historical control),5.4.1 安慰劑對照(placebo control),優(yōu)點(diǎn)(advantage)： 1. 能夠最大限度地減少受試者和研究者的主觀期望 效應(yīng)和偏倚； 2. 能夠直接量度試驗(yàn)藥物和安慰劑之間的療效和安 全性,從而以較小的樣本給予試驗(yàn)藥物合適的結(jié)論。缺點(diǎn)(disadvantage)： 1. 倫理方面

33、 2. 延誤病情,5.4.2 陽性藥物對照(Active control),優(yōu)點(diǎn)(advantage)： 1. 符合倫理性，易取得受試者知情同意; 2. 如果結(jié)果表明試驗(yàn)藥物優(yōu)于陽性對照藥物， 更能肯定試驗(yàn)藥物的療效和安全性。缺點(diǎn)(disadvantage)： 需要做等效性檢驗(yàn)，故需較大的樣本。,5.4.3 劑量-反應(yīng)對照(Dose-response Co

34、ntrol),優(yōu)點(diǎn)(advantage)：符合倫理，易被接受；盲法比安慰劑對照試驗(yàn)容易實(shí)施；可以提供最優(yōu)劑量或適應(yīng)范圍。缺點(diǎn)(disadvantage)：在大劑量組可能出現(xiàn)較大的毒性(不良反應(yīng))；從反映試驗(yàn)藥物的療效來看，劑量-反應(yīng)對照的效率(Power)不及安慰劑對照(特別是各組劑量均較小時(shí))。,5.4.4 空白對照(No-treatment Control),優(yōu)點(diǎn)(advantage)：能夠最大限度地減少受試者和研

35、究者的主觀期望效應(yīng)和偏倚；能夠直接量度試驗(yàn)藥物和安慰劑之間的療效和安全性,從而以較小的樣本給予試驗(yàn)藥物合適的結(jié)論。缺點(diǎn)(disadvantage)：倫理方面延誤病情,5.4.5 外部對照(external control),優(yōu)點(diǎn)(advantage)： 所有的受試者都接受同一個(gè)試驗(yàn)藥物， 所以試驗(yàn)設(shè)計(jì)更趨簡單，易行。缺點(diǎn)(disadvantage)： 可比性差，不是隨機(jī)入組，也不是盲法觀

36、察， 僅適用于極個(gè)別(特殊)情況。,5.4.6 加載試驗(yàn),在用安慰劑對照時(shí)，試驗(yàn)組和對照組均采用常規(guī)治療，試驗(yàn)組再用試驗(yàn)藥，對照組再用對照藥。,6 臨床試驗(yàn)的實(shí)施,隨機(jī)化盲法多中心臨床試驗(yàn),6.1 隨機(jī)化：避免偏性的常用方法,隨機(jī)：機(jī)會均等。三方面的含義：抽樣的隨機(jī)：每一個(gè)符合條件的研究對象被收入研究范疇的機(jī)會相同，即總體中每個(gè)個(gè)體有相同的機(jī)會被抽到樣本中來。(代表性)分組的隨機(jī)：每個(gè)研究對象被分配到不同

37、處理組的機(jī)會相同。(均衡性)實(shí)驗(yàn)順序的隨機(jī)：每個(gè)研究對象先后接受處理的機(jī)會相同。(平衡實(shí)驗(yàn)順序的影響)分層隨機(jī)化(stratified randomization),常用的隨機(jī)化方法,非限制性隨機(jī)　完全隨機(jī)(completely randomization)有限制的隨機(jī)　區(qū)組隨機(jī)(block randomization)　分層隨機(jī)(stratified randomization)　中心化隨機(jī)(central random

38、ization)改變分組概率的隨機(jī)　動(dòng)態(tài)隨機(jī)(adaptive randomization),64,分層與分段,分層 (stratified)隨機(jī)化按中心分層分段(block)隨機(jī)化方法季節(jié)因素，等,65,常用的隨機(jī)化方法:分層與中心隨機(jī)化,中心化隨機(jī)　使分層因素在各組的分布達(dá)到均衡！　計(jì)算機(jī)中心隨機(jī)化系統(tǒng)。,66,6.2 盲法：避免主觀性的有效措施,觀察者方：研究者 參與試

39、驗(yàn)效應(yīng)評價(jià)的研究人員 數(shù)據(jù)管理人員 統(tǒng)計(jì)分析人員被觀察者方：受試對象 親屬或監(jiān)護(hù)人,6.2.1 設(shè)盲水平,雙盲(double blind) 觀察方與被觀察方均處于盲態(tài)單盲(single blind) 被觀察方均處于盲態(tài)開放試驗(yàn)(Open label

40、)、非盲 不設(shè)盲,6.2.2 必須使用雙盲設(shè)計(jì),當(dāng)一個(gè)臨床試驗(yàn)，反映療效和安全性的主要變量是一個(gè)受主觀因素影響較大的變量時(shí)，為科學(xué)，客觀地評價(jià)療效和安全性也應(yīng)該使用雙盲設(shè)計(jì)。,6.2.3 雙盲臨床試驗(yàn)的盲態(tài)保持,病人入組 研究者對病人的觀察治療 登錄病例報(bào)告表 研究人員對病人療效和安全性的評價(jià) 監(jiān)查員的檢查 數(shù)據(jù)的錄入計(jì)算機(jī)和管理 統(tǒng)計(jì)分析,6.2.4 破盲,任何非規(guī)定情況所致的盲底泄露，稱為破盲(b

41、reaking of blindness) 療效破盲不良反應(yīng)破盲破盲率超過20％時(shí)，雙盲試驗(yàn)失敗。,6.2.5 緊急揭盲技術(shù)－－應(yīng)急信件,為每一位患者準(zhǔn)備一個(gè)應(yīng)急信件。,6.2.6 安慰劑技術(shù),安慰劑是指在外觀、顏色、氣味、口感、溶解度等方面與試驗(yàn)藥物完全相同的模擬藥品；但不含有藥物的有效成分。,6.2.7 膠囊技術(shù),如果試驗(yàn)藥物和對照藥物都是膠囊，則用同一種膠囊罐裝。注意，對照藥物所用膠囊不能改變原來的溶解度。,6.2

42、.8 雙盲雙模擬技術(shù),試驗(yàn)藥品陽性對照藥品,6.2.8(續(xù)) 雙盲雙模擬例,6.2.8(續(xù)) 雙盲雙模擬例,試驗(yàn)組：試驗(yàn)藥＋對照藥的安慰劑對照組：陽性對照藥品＋試驗(yàn)藥安慰劑,6.3 多中心臨床試驗(yàn),多中心試驗(yàn)是由多位研究者按同一試驗(yàn)方案在不同地點(diǎn)和單位同時(shí)進(jìn)行的臨床試驗(yàn)。各中心同期開始與結(jié)束試驗(yàn)。多中心試驗(yàn)由一位主要研究者總負(fù)責(zé)，并作為臨床試驗(yàn)各中心間的協(xié)調(diào)研究者。 新藥的II，III，IV期臨床試驗(yàn)都是多

43、中心試驗(yàn)。,6.3.1 多中心臨床試驗(yàn)的特點(diǎn),多中心臨床試驗(yàn)由多位研究者合作完成，能集思廣益，提高了試驗(yàn)設(shè)計(jì)、試驗(yàn)的執(zhí)行和結(jié)果的解釋水平。試驗(yàn)規(guī)模大，病例樣本更具代表性?？梢栽谳^短的時(shí)間內(nèi)招募到足夠的病例。,6.3.2 多中心試驗(yàn)中易發(fā)生的問題,1 統(tǒng)一步調(diào)，絕不能各做各 2 保證質(zhì)量，統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn) 3 數(shù)據(jù)的搜集、保管、與處理 4 中心間差異：中心數(shù)不宜過多 5 小樣本偏倚：各中心不能少

44、與20對,6.3.3 多中心試驗(yàn)的規(guī)范要求,試驗(yàn)方案及其附件由各中心的主要研究者共同討論后制定，經(jīng)申辦者同意，倫理委員會批準(zhǔn)后執(zhí)行。在臨床試驗(yàn)開始時(shí)及進(jìn)行的中期應(yīng)組織研究者會議。各中心同期進(jìn)行臨床試驗(yàn)。各中心臨床試驗(yàn)樣本量大小應(yīng)符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求。保證在不同中心以相同程序管理試驗(yàn)用藥品，包括分發(fā)和儲藏。,6.3.3(續(xù)) 多中心試驗(yàn)的規(guī)范要求,根據(jù)同一試驗(yàn)方案培訓(xùn)參加該試驗(yàn)的研究者。建立標(biāo)準(zhǔn)化的評價(jià)方法，試驗(yàn)中所采用的實(shí)驗(yàn)室和臨

45、床評價(jià)方法均應(yīng)有統(tǒng)一的質(zhì)量控制，或由中心實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行。數(shù)據(jù)資料應(yīng)集中管理與分析，建立數(shù)據(jù)傳遞與查詢程序。保證各試驗(yàn)中心研究者遵從試驗(yàn)方案，包括在違背方案時(shí)終止其參加試驗(yàn)。加強(qiáng)監(jiān)查員的職能。臨床試驗(yàn)結(jié)束后，起草總結(jié)報(bào)告。,7 臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)管理,基本要求完全、準(zhǔn)確、有效地建立統(tǒng)計(jì)分析所要求的數(shù)據(jù)庫。由統(tǒng)計(jì)學(xué)專業(yè)人員與數(shù)據(jù)管理員負(fù)責(zé)忠實(shí)于原始數(shù)據(jù)方便統(tǒng)計(jì)分析,7.1 責(zé)任,負(fù)責(zé)臨床試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)學(xué)家及有資格的數(shù)據(jù)管理員確

46、保資料的完整性和準(zhǔn)確性統(tǒng)計(jì)學(xué)家應(yīng)該知道： 建立數(shù)據(jù)庫的方法 原始CRF資料與數(shù)據(jù)庫文件的一致性,7.2 數(shù)據(jù)管理計(jì)劃,指定一有資格的數(shù)據(jù)管理員CRF在數(shù)據(jù)管理前的檢查詳細(xì)的編碼表方便記憶的變量名與文件名按需產(chǎn)生的派生變量(合計(jì)、平均、中位數(shù)等)錄入數(shù)據(jù)的自動(dòng)控制與邏輯檢查CRF中文字信息的處理缺失數(shù)據(jù)的處理(主要療效指標(biāo)和安全性指標(biāo))數(shù)據(jù)質(zhì)疑方法及日志每個(gè)階段數(shù)據(jù)管理的報(bào)告質(zhì)量控制的細(xì)節(jié)，數(shù)據(jù)管理計(jì)劃的修

47、改或補(bǔ)充時(shí)間表時(shí)間管理軟件與硬件數(shù)據(jù)格式的轉(zhuǎn)換數(shù)據(jù)管理的中期報(bào)告,7.3 資料傳輸?shù)能壽E,原始數(shù)據(jù)及CRF的傳交軌跡質(zhì)疑數(shù)據(jù)的處理過程錯(cuò)誤數(shù)據(jù)的更正、說明數(shù)據(jù)庫交給統(tǒng)計(jì)學(xué)家后，發(fā)現(xiàn)錯(cuò)誤如何處理不在數(shù)據(jù)庫中的信息說明,7.4 軟件與程序,軟件數(shù)據(jù)錄入軟件數(shù)據(jù)文件的結(jié)構(gòu)及格式核查數(shù)據(jù)的軟件及方法程序的檢查錄入數(shù)據(jù)程序的檢查(包括屏幕設(shè)計(jì))核查數(shù)據(jù)程序的檢查數(shù)據(jù)格式轉(zhuǎn)換程序的檢查,7.5 技術(shù)問題,雙份錄入

48、人工核查(執(zhí)行人、變量、容許錯(cuò)誤率、處置辦法)數(shù)據(jù)編碼的檢查錯(cuò)誤數(shù)據(jù)的更正方法與說明,7.6 數(shù)據(jù)的安全性問題,數(shù)據(jù)鎖定，確保安全，備份數(shù)據(jù)稽查時(shí)間、軌跡的文件說明使用數(shù)據(jù)庫的權(quán)限存檔,7.7 其他相關(guān)問題,確認(rèn)病例是否違背方案的臨床大夫、數(shù)據(jù)管理員、統(tǒng)計(jì)學(xué)專業(yè)人員數(shù)據(jù)列表揭盲時(shí)間,7.8 關(guān)于數(shù)據(jù)庫的報(bào)告,需提供如下信息：關(guān)于數(shù)據(jù)庫結(jié)構(gòu)、域名的詳細(xì)報(bào)告實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)的參考值范圍用于建立、核查數(shù)據(jù)庫的軟件清單及簡單

49、說明各階段數(shù)據(jù)核查的錯(cuò)誤率的詳細(xì)報(bào)告未解決的質(zhì)疑數(shù)據(jù)清單未在數(shù)據(jù)庫更正的質(zhì)疑數(shù)據(jù)或錯(cuò)誤的說明電子版本數(shù)據(jù)庫的存放位置說明,7.9 統(tǒng)計(jì)學(xué)家與數(shù)據(jù)管理員,數(shù)據(jù)管理計(jì)劃必須得到統(tǒng)計(jì)學(xué)家的認(rèn)可；數(shù)據(jù)管理計(jì)劃及后繼的任何修改均需交統(tǒng)計(jì)學(xué)家；統(tǒng)計(jì)學(xué)家須在數(shù)據(jù)鎖定前對數(shù)據(jù)進(jìn)行檢查；統(tǒng)計(jì)學(xué)家在數(shù)據(jù)分析階段發(fā)現(xiàn)任何數(shù)據(jù)庫的問題 應(yīng)及時(shí)告知數(shù)據(jù)管理員；統(tǒng)計(jì)學(xué)家有責(zé)任在統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告中說明數(shù)據(jù)庫管 理中遇到的問題。,8 臨床試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)分

50、析,統(tǒng)計(jì)學(xué)人員必須自始至終參與整個(gè)臨床試驗(yàn)；參與臨床試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)學(xué)人員必須是有資格的；必須使用成熟的、國際公認(rèn)的統(tǒng)計(jì)分析方法；必須使用合法的、國際通用的統(tǒng)計(jì)分析軟件；,8.1 統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃,必須在揭盲之前先制定統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃，然后按照計(jì)劃對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃在揭盲后一般不得更改。例 注射用人尿激肽原酶對急性腦梗塞療效的 多中心、隨機(jī)、雙盲、2:1、安慰劑平行對照II期臨床試驗(yàn) 統(tǒng)計(jì)分

51、析計(jì)劃,統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃例,注射用人尿激肽原酶對急性腦梗塞療效的 多中心、隨機(jī)、雙盲、2:1、安慰劑平行對照 II期臨床試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃病例數(shù)及脫落情況人口統(tǒng)計(jì)學(xué)基線情況有效性分析安全性分析(安全性數(shù)據(jù)集)根據(jù)II期臨床試驗(yàn)結(jié)果估計(jì) III期臨床試驗(yàn)的樣本含量,2.1 性別分布的比較(確切概率)2.2 年齡的比較(t檢驗(yàn))2.3 體重的比較(分性別)(t檢驗(yàn))2.3 身高

52、的比較(分性別) (t檢驗(yàn)),3.1 既往史積分的比較(t檢驗(yàn))3.2 開始用藥距發(fā)病時(shí)間的比較(t檢驗(yàn))3.3 梗塞面積的比較(t檢驗(yàn))3.4 療前ESS評分的比較(t檢驗(yàn))3.5 療前ADL評分的比較(t檢驗(yàn)),9 臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告,全面地、真實(shí)地、客觀地、準(zhǔn)確地報(bào)告臨床試驗(yàn)結(jié)果。資料的可靠性藥物的安全性、有效性,9.1 原則,用詞準(zhǔn)確、表達(dá)清晰行文規(guī)范、符合要求層次清晰、便于審讀相互銜接、沒有矛

53、盾排版美觀、圖文并茂,9.2 臨床試驗(yàn)報(bào)告的結(jié)構(gòu)(ICH E3),首頁臨床試驗(yàn)報(bào)告簡介臨床試驗(yàn)報(bào)告目錄術(shù)語的定義及縮略語表倫理學(xué)臨床試驗(yàn)的組織管理前言試驗(yàn)?zāi)康脑囼?yàn)計(jì)劃研究對象,有效性評價(jià)安全性評價(jià)討論與結(jié)論附圖與附表參考文獻(xiàn)附錄,CONSORT,CONsolidated Standards of Reporting Trials臨床試驗(yàn)結(jié)果報(bào)告規(guī)范初 　　稿：1996第一次修訂：2001第

54、二次修訂：2010We suggest that researchers begin trials with their end publication in mind.,99,The website of CONSORT,http://www.consort-statement.org/home/,100,Updated Guidelines,101,102,例：統(tǒng)計(jì)分析方法,Kaplan-Meier方法用于估計(jì)總生存時(shí)間，log

55、-rank檢驗(yàn)用于比較生存曲線。The Kaplan-Meier method was used to calculate survival curves for time-to-event variables, and the logrank test was used for treatment comparisons.,103,例：統(tǒng)計(jì)分析方法,對兩組的疾病控制率采用Cochran–Mantel–Haensze方法進(jìn)行分析，以

56、校正中心效應(yīng)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)為0.05。對不良事件的分析采用Fisher確切概率法。所有報(bào)告的Ｐ值均為雙側(cè)的。We compared disease-control rates in the two study groups using the Cochran–Mantel–Haenszel test with a two-sided alpha level of 0.05. Adverse events were compared wit

57、h the use of Fisher’s exact test. All reported P values are two-sided.,N Engl J Med 2008;359:378-90.,104,例：統(tǒng)計(jì)分析方法,結(jié)果變量為二分來的，利用廣義線性模型和logistic回歸比較處理間的效應(yīng)，同時(shí)考慮處理的順序、性別、叢集性頭痛的類型等的影響。由于患者自身的頭痛不是嚴(yán)格獨(dú)立的，因此考慮采用多水平模型進(jìn)行分析。多水平模型采用ML

58、wiN (2.0)軟件進(jìn)行分析。 Outcome data were treated as binary. Our planned analysis specifically allowed for the dichotomous outcome and used a generalized linear model and logistic regression approach to determine the effec

59、t of active treatment and treatment order, sex, and cluster headache type, ie, episodic vs chronic cluster headache. Considering that the attacks are not strictly independent because the patients remain the same, a multi

60、level multivariate analysis was performed using the software that has been developed by the Multilevel Project, MLwiN (version 2.0, University of Bristol, Bristol, England).,105,High-Flow Oxygen for Treatment of Cluster

61、Headache. JAMA. 2009;302(22):2451-2457,105,例：統(tǒng)計(jì)分析,所有的假設(shè)檢驗(yàn)之P值均為雙側(cè)檢驗(yàn)，P小于等于0.05認(rèn)為所檢驗(yàn)的差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。所有分析用SAS(9.2版本)編程完成。All reported p values were two-sided. A two-sided p-value ?0.05 was considered to be statistically signific

62、ant. Data analyses were done by use of SAS software (version 9.2).,106,例：關(guān)于多個(gè)主要療效指標(biāo)的評價(jià),兩個(gè)主要療效指標(biāo)為：總生存時(shí)間和至疾病進(jìn)展時(shí)間。兩組總生存時(shí)間和至疾病進(jìn)展時(shí)間的比較分別采用0.02和0.005的單側(cè)檢驗(yàn)水準(zhǔn)，以維護(hù)總的一類錯(cuò)誤為單側(cè)0.025。The primary outcomes of the study were overall sur

63、vival (OS) and the time to symptomatic progression (TTP). ……For the primary analysis of overall survival and the time to symptomatic progression, we compared the two study groups using a one-sided overall alpha level of

64、 0.02 or 0.005, respectively, thus maintaining the overall type I error rate for the trial at a one-sided alpha level of 0.025.,N Engl J Med 2008;359:378-90.,107,9.3 存在問題,標(biāo)題過于簡單缺乏背景資料或臨床試驗(yàn)方案對資料的可靠性缺乏說明對失訪病例缺乏解釋誤用統(tǒng)計(jì)方

65、法誤解統(tǒng)計(jì)術(shù)語沒有相應(yīng)的統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃書不提供相應(yīng)的統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告,9.3(續(xù)) 存在問題,在判斷藥物的有效性時(shí)未考慮因無效而退出試驗(yàn)的病例在判斷藥物的安全性時(shí)未考慮因不良反應(yīng)而退出試驗(yàn)的病例對藥物的安全性說明不全面與其他材料不一致，相互矛盾沒有參考文獻(xiàn)不提供原始數(shù)據(jù)和計(jì)算程序,10 等效性與非劣效性檢驗(yàn),10.1 等效性檢驗(yàn)與非劣效性檢驗(yàn)10.2 可信區(qū)間方法10.3 雙單側(cè)檢驗(yàn)(單側(cè)檢驗(yàn))10.4 正確應(yīng)

66、用,10.1 等效性檢驗(yàn)(非劣效性檢驗(yàn))與傳統(tǒng)檢驗(yàn)方法的區(qū)別,傳統(tǒng)的假設(shè)檢驗(yàn)，如果不拒絕H0，尚不能認(rèn)為H0成立?？赡艿慕Y(jié)果：H0是成立的；由于樣本含量較小，鑒別不出兩者的差別。,等效性檢驗(yàn),非劣效性檢驗(yàn),10.2.1 等效性檢驗(yàn)的可信區(qū)間方法,試驗(yàn)藥物的效應(yīng)為T，標(biāo)準(zhǔn)藥物的效應(yīng)為S。計(jì)算T－S的100(1-?)%雙側(cè)可信區(qū)間，上、下限分別記為CL和CU，如果區(qū)間(CL,CU)完全包含在區(qū)間(－?，?)中，即：－? ＜

67、CL ＜ CU ＜ ?則認(rèn)為兩藥物等效。,例15.1,為評價(jià)雷米普利(Ramipril)治療輕、中度原發(fā)性高血壓的療效與安全性，以依那普利(Enalapril)作為陽性對照進(jìn)行雙盲臨床試驗(yàn)。雷米普利組觀察61例，用藥4周后舒張壓下降9.4?7.3mmHg；依那普利組觀察59例，用藥4周后舒張壓下降9.7?5.9mmHg。試檢驗(yàn)雷米普利與依那普利是否等效。,,確定臨床等效界值。本例取?＝5mmHg。建立95％可信區(qū)間為：

68、 (9.4－9.7)?1.96?1.2141 =(－2.68，2.08)。 該區(qū)間全部包含在等效區(qū)間(－5，5)內(nèi)。結(jié)論：雷米普利治療輕、中度原發(fā)性高血壓的療效與依那普利等效。,10.2.2 非劣效性檢驗(yàn)的可信區(qū)間方法,計(jì)算T－S的100(1-?)%單側(cè)可信區(qū)間下限，記為CL，如果CL大于－?，則認(rèn)為試驗(yàn)藥非劣于對照藥。,例15.2,為評價(jià)左旋氧氟沙星注射液與環(huán)丙沙星注射液對呼吸道感染、泌尿系感染、腸道感染的治愈率