研究生臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)

1、臨床試驗(yàn) clinical trial,臨床試驗(yàn)是指在人體（患者或健康志愿者）中進(jìn)行的試驗(yàn)藥物或治療方法的系統(tǒng)性研究，通過(guò)比較試驗(yàn)組和對(duì)照組的結(jié)果，證實(shí)或揭示試驗(yàn)藥物或治療方法的作用，不良反應(yīng)等的前瞻性研究。臨床試驗(yàn)的特點(diǎn)以人為實(shí)驗(yàn)對(duì)象-human being對(duì)干預(yù)措施進(jìn)行前瞻性的追蹤研究-intervention；prospective；follow-up對(duì)試驗(yàn)結(jié)果影響因素多，可能致偏倚-confounder； bias試驗(yàn)

2、病例需要一定時(shí)間的積累,Tianjin Medical,University,,,新藥臨床試驗(yàn),科學(xué)性、嚴(yán)謹(jǐn)性、規(guī)范性、安全性《中華人民共和國(guó)藥品管理法》《新藥審批辦法》《藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范》《化學(xué)藥品和治療用生物制品研究指導(dǎo)原則》臨床試驗(yàn)必須在實(shí)驗(yàn)室和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段對(duì)藥物的有效性和安全性加以確認(rèn)后，方可開(kāi)始,Tianjin Medical,University,,,臨床試驗(yàn)分期,I期臨床試驗(yàn)：初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評(píng)

3、價(jià)試驗(yàn)。觀(guān)察人體對(duì)于新藥的耐受程度和藥代動(dòng)力學(xué)，為制定給藥方案提供依據(jù)。包括：耐受性試驗(yàn)：初步了解試驗(yàn)藥物對(duì)人體的安全性情況，觀(guān)察人體對(duì)試驗(yàn)藥物的耐受及不良反應(yīng)。藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)：了解人體對(duì)試驗(yàn)藥物的處置，即對(duì)試驗(yàn)藥物的吸收、分布、代謝、消除等情況。,Tianjin Medical,University,,,臨床試驗(yàn)分期,II期臨床試驗(yàn)：治療作用初步評(píng)價(jià)階段。其目的是初步評(píng)價(jià)藥物對(duì)目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，也包括為III期臨

4、床試驗(yàn)研究設(shè)計(jì)和給藥劑量方案的確定提供依據(jù)。此階段的研究設(shè)計(jì)可以根據(jù)具體的研究目的，采用多種形式，包括隨機(jī)盲法對(duì)照臨床試驗(yàn)。,Tianjin Medical,University,,,臨床試驗(yàn)分期,III期臨床試驗(yàn)：治療作用確證階段 其目的是進(jìn)一步驗(yàn)證藥物對(duì)目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，評(píng)價(jià)利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系，最終為藥物注冊(cè)申請(qǐng)的審查提供充分的依據(jù)。試驗(yàn)一般應(yīng)為具有足夠樣本量的隨機(jī)盲法對(duì)照試驗(yàn)。,Tianjin Medical,

5、University,,,臨床試驗(yàn)分期,IV期臨床試驗(yàn)：新藥上市后由申請(qǐng)人進(jìn)行的應(yīng)用研究階段。其目的是考察在廣泛使用條件下的藥物的療效和不良反應(yīng)、評(píng)價(jià)在普通或者特殊人群中使用的利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系以及改進(jìn)給藥劑量等。,Tianjin Medical,University,,,臨床試驗(yàn)的基本步驟,申報(bào)啟動(dòng)設(shè)計(jì)實(shí)施總結(jié),Tianjin Medical,University,常見(jiàn)對(duì)照形式,無(wú)治療平行對(duì)照安慰劑對(duì)照療效平行對(duì)照陽(yáng)性治療

6、平行對(duì)照,Tianjin Medical,University,常見(jiàn)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)類(lèi)型,平行組設(shè)計(jì)交叉設(shè)計(jì)析因設(shè)計(jì),Tianjin Medical,University,盲法,盲法是指按試驗(yàn)方案的規(guī)定，盡量不讓參與臨床試驗(yàn)的受試者，研究者，參與療效和安全性評(píng)價(jià)的醫(yī)務(wù)人員，監(jiān)視員，數(shù)據(jù)管理人員和統(tǒng)計(jì)分析人員知道病人所接受的是何種處理方式，以避免他們對(duì)試驗(yàn)結(jié)果的人為干擾。雙盲 單盲 非盲編盲及盲底破盲安慰劑 雙模擬技術(shù)（dou

7、ble dummy） 膠囊技術(shù)（capsule technique)應(yīng)急事件與緊急揭盲揭盲規(guī)定,Tianjin Medical,University,,,醫(yī)學(xué)倫理問(wèn)題,《赫爾辛基宣言》《人體生物醫(yī)學(xué)研究國(guó)際道德指南》科學(xué)依據(jù)充分，預(yù)期收益超過(guò)可能損害倫理委員會(huì)（EthicsCommittee），由醫(yī)學(xué)專(zhuān)業(yè)人員、法律專(zhuān)家及非醫(yī)務(wù)人員組成的獨(dú)立組織，其職責(zé)為核查臨床試驗(yàn)方案及附件是否合乎道德，并為之提供公眾保證，確保受試者的安全、

8、健康和權(quán)益受到保護(hù)。該委員會(huì)的組成和一切活動(dòng)不應(yīng)受臨床試驗(yàn)組織和實(shí)施者的干擾或影響。知情權(quán)知情同意書(shū)保留在任何時(shí)候退出試驗(yàn)的權(quán)利,Tianjin Medical,University,,,多中心臨床試驗(yàn),是指由多個(gè)臨床試驗(yàn)中心（或單位）參與同一處理因素的臨床試驗(yàn)。優(yōu)點(diǎn)是：較短的時(shí)間內(nèi)搜集到研究所需的病例數(shù)。搜集的病例范圍廣，應(yīng)用范圍廣泛試驗(yàn)結(jié)果具有代表性,Tianjin Medical,University,,,多中心臨床

9、試驗(yàn),是指由多個(gè)臨床試驗(yàn)中心（或單位）參與同一處理因素的臨床試驗(yàn)。注意事項(xiàng)要有統(tǒng)一的組織領(lǐng)導(dǎo)要有統(tǒng)一的研究設(shè)計(jì)方案試驗(yàn)人員統(tǒng)一培訓(xùn)試驗(yàn)過(guò)程全程監(jiān)控每個(gè)中心病例數(shù)一般不少于20每組病例的組成情況與總樣本比例大致相同,Tianjin Medical,University,,,病例報(bào)告表 Case Report Form,是指按試驗(yàn)方案所規(guī)定設(shè)計(jì)的一種文件，用以記錄每一名受試者在試驗(yàn)過(guò)程中的數(shù)據(jù)。每位受試者在試驗(yàn)中的有關(guān)資料均應(yīng)

10、記錄于病例報(bào)告表中。 病例報(bào)告表記錄的基本要求：真實(shí)、及時(shí)、準(zhǔn)確、完整、規(guī)范，防止漏記和隨意涂改。不得偽造、編造數(shù)據(jù)。,Tianjin Medical,University,,,病例報(bào)告表 Case Report Form,病例報(bào)告表記錄的基本要求：真實(shí)、及時(shí)、準(zhǔn)確、臨床試驗(yàn)中各種實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)均應(yīng)記錄或?qū)⒃紙?bào)告復(fù)印件粘貼在病例報(bào)告表上，在正常范圍內(nèi)的數(shù)據(jù)也應(yīng)具體記錄。對(duì)顯著偏離或在臨床可接受范圍外的數(shù)據(jù)須加以核實(shí)。檢測(cè)項(xiàng)目必須注明所采

11、用的計(jì)量單位；病例報(bào)告表應(yīng)保持完整，不得缺頁(yè)或挖補(bǔ)；如有缺頁(yè)、漏頁(yè)，應(yīng)詳細(xì)說(shuō)明原因。 ……,Tianjin Medical,University,,,非劣效性檢驗(yàn),非劣效性試驗(yàn) non-inferiority trial指主要研究目的是顯示對(duì)試驗(yàn)藥的反應(yīng)在臨床意義上不差于（非劣于）對(duì)照藥的試驗(yàn) 。如果治療差異（A藥的療效-B藥的療效）>0，則試驗(yàn)藥的療效較好；治療差異-Δ，便是試驗(yàn)藥非劣效于對(duì)照藥，此處的Δ稱(chēng)為非劣

12、效試驗(yàn)的判斷界值（margin）。  非劣效試驗(yàn)的假設(shè)檢驗(yàn)是 無(wú)效假設(shè)   H0:  A藥的療效-B藥的療效≤-Δ 備擇假設(shè)   H1： A藥的療效-B藥的療效>-Δ,Tianjin Medical,University,,,非劣效性檢驗(yàn)（實(shí)例）,為評(píng)價(jià)奧美沙坦酯治療輕、中度原發(fā)性高血壓患者的降壓效果，以氯沙坦鉀作為

13、對(duì)照藥，進(jìn)行隨機(jī)雙盲雙模擬試驗(yàn)。結(jié)果見(jiàn)表，是評(píng)價(jià)奧美沙坦酯非劣效于氯沙坦鉀。 臨床上考慮界值Δ為5mmhg。,Tianjin Medical,University,,,,,,,非劣效試驗(yàn)的假設(shè)檢驗(yàn)是 無(wú)效假設(shè)   H0:  A藥的療效-B藥的療效≤-Δ 備擇假設(shè)   H1： A藥的療效-B藥的療效>-Δ,非劣效性檢驗(yàn)（實(shí)例）,Tianji

14、n Medical,University,,,,,,H0: T-C≤-5mmHg H1: T-C>-5mmHgα=0.05 (One side),P<0.05可認(rèn)為奧美沙坦酯效果不劣于氯沙坦鉀。,等效性檢驗(yàn),等效性試驗(yàn)指主要研究目的是要顯示兩種或多種處理的反應(yīng)間差異的大小在臨床上并無(wú)重要性的試驗(yàn)，通常通過(guò)顯示真正的差異在臨床上可以接受的等效的上下界值之間來(lái)證實(shí),Tianjin Medical,University,,,

15、為評(píng)價(jià)奧美沙坦酯治療輕、中度原發(fā)性高血壓患者的降壓效果，以氯沙坦鉀作為對(duì)照藥，進(jìn)行隨機(jī)雙盲雙模擬試驗(yàn)。結(jié)果見(jiàn)表，是評(píng)價(jià)奧美沙坦酯非等效于氯沙坦鉀。 臨床上考慮界值Δ為5mmhg。,,,,等效性檢驗(yàn),Tianjin Medical,University,,,H0: T-C≤-5mmHg H1: T-C>-5mmHgα=0.025 (One side),,P<0.025,H0: T-C≥5mmHg H1: T-C<5

16、mmHgα=0.025 (One side),P<0.025,可認(rèn)為奧美沙坦酯效果等效于氯沙坦鉀。,,優(yōu)效性檢驗(yàn),優(yōu)效性檢驗(yàn) superiority trial:優(yōu)效性試驗(yàn)指主要研究目的是顯示所研究的藥物的反應(yīng)優(yōu)于對(duì)比制劑（陽(yáng)性或安慰劑對(duì)照）的試驗(yàn) 優(yōu)效性試驗(yàn)的假設(shè)檢驗(yàn)是 無(wú)效假設(shè)   H0:  A藥的療效-B藥的療效≤Δ 備擇假設(shè)   H1：

17、 A藥的療效-B藥的療效>Δ,Tianjin Medical,University,,,臨床試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)分析,可比性分析療效評(píng)價(jià)安全性評(píng)價(jià)全分析集：full analysis set FAS符合方案集 per protocol set PPS安全性數(shù)據(jù)集 safety set SS,Tianjin Medical,University,,,,,,,統(tǒng)計(jì)分析數(shù)據(jù)集,全分析集：full analysis set F

18、AS,意向性分析原則intention-to-treat analysis ITT是基于計(jì)劃好的處理組進(jìn)行分析，及分配到任一處理組的受試者都應(yīng)作為改組成員被隨訪(fǎng)、評(píng)估和分析，而不管其是否接受預(yù)先計(jì)劃的處理。該數(shù)據(jù)集是從所有參與隨機(jī)化分配的受試者中，以最少最合理的方法剔除受試者后得出的?！笔е禂?shù)據(jù)結(jié)轉(zhuǎn),Tianjin Medical,University,,,,,,,有效樣本，有效病例，是充分依從于與試驗(yàn)方案的病例數(shù)據(jù)集。安全性

19、和耐受性評(píng)價(jià)時(shí)，用于匯總的受試者集，包括所有隨機(jī)化后接受至少一次治療和一次安全性評(píng)價(jià)的受試者,Tianjin Medical,University,,,,,,,符合方案集 per protocol set PPS,安全性數(shù)據(jù)集 safety set SS,概念 concept,依從性 compliance：是指病人執(zhí)行醫(yī)囑的客觀(guān)應(yīng)答的程度。在新藥臨床試驗(yàn)中，依從性可定義為受試者按照規(guī)定的藥物劑量和療程服用試驗(yàn)藥物的程度沾染 conta