肺部抗生素講課

1、肺部感染抗生素的合理應(yīng)用,中南大學(xué)湘雅醫(yī)院呼吸內(nèi)科 羅百靈,,,一 、肺部感染局勢嚴峻,肺部感染發(fā)病率，死亡率有增無減！ 1.病原體種屬增多 新菌種，機會致病菌，感染對象動物-人 2.優(yōu)勢病原體菌種的變遷 肺炎球菌 金葡菌 革蘭氏陰性菌 2.機體因素 人口老齡化 ， 基礎(chǔ)疾病增多 ，免疫功能障礙，移植宿主。 3.耐藥現(xiàn)象日趨嚴重

2、 泛用濫用，低濃度給藥，局部用藥，畜牧業(yè)用抗生素等,,,,,,肺炎診斷,A. 新近出現(xiàn)的咳嗽、咳痰，或原有呼吸道疾病癥狀加重，出現(xiàn)膿性痰；伴或不伴胸痛； B. 發(fā)熱；C. 肺實質(zhì)體征和(或）濕性啰音D. WBC>10×109/L或<4×109/L，伴或不伴核左移E. 胸部X線：片狀、斑片狀或間質(zhì)性影 診斷： A～ D任何之一 ＋ E 需除外：TB、腫瘤、非感染

3、性ILD、肺水腫、 肺栓塞、肺血管炎等,重癥肺炎診斷,主要標(biāo)準(zhǔn)1. 呼吸衰竭 PaO2＜60mmHg;需機械通氣治療.2. X線胸片顯示雙側(cè)或多肺葉受累，或入院48hr內(nèi)病變擴大≥50%呼吸頻率≥30次/min.3.感染性休克或需要用血管活性藥＞4小時；.4.急性腎衰，尿量＜80ml/hr 次要標(biāo)準(zhǔn)1.RR≥30次/min；2. PaO2/FiO2<250,3.雙側(cè)或多肺葉炎癥；4.動脈收

4、縮壓動脈收縮壓＜90mmHg ；5.舒張壓動脈收縮壓＜60mmHg凡符合1項主要標(biāo)準(zhǔn)或次要標(biāo)準(zhǔn)者可診斷重癥肺炎。,重癥肺炎診斷,主要標(biāo)準(zhǔn)1. 呼吸衰竭 PaO2＜60mmHg;需機械通氣治療.2. X線胸片顯示雙側(cè)或多肺葉受累，或入院48hr內(nèi)病變擴大≥50%呼吸頻率≥30次/min.3.感染性休克或需要用血管活性藥＞4小時；.4.急性腎衰，尿量＜80ml/hr 次要標(biāo)準(zhǔn)1.RR≥30次/min；2. PaO2/Fi

5、O2<250,3.雙側(cè)或多肺葉炎癥；4.動脈收縮壓動脈收縮壓＜90mmHg ；5.舒張壓動脈收縮壓＜60mmHg凡符合1項主要標(biāo)準(zhǔn)或次要標(biāo)準(zhǔn)者可診斷重癥肺炎。,,二、合理選用抗菌藥物的原則,確定感染病原菌 掌握抗菌藥物的抗菌譜，及PK/PD(藥代動力學(xué)/藥效學(xué))特點 注意宿主因素對藥物的影響 注意藥物的毒性作用 注意盡可能減少細菌產(chǎn)生耐藥性 1 嚴格掌握抗菌藥物的適應(yīng)證 ,目的明確，窄譜抗生素，避免濫用抗菌藥物。

6、2 合理掌握抗菌藥物的應(yīng)用劑量和方法。 3 院內(nèi)應(yīng)避免大劑量反復(fù)使用某幾種抗菌藥物,,,,,（一）確定感染病原菌,細菌培養(yǎng)和藥物敏感度試驗 臨床用抗生素前，盡可能獲取各種標(biāo)本進行細菌培養(yǎng)以確定病原菌；當(dāng)培養(yǎng)結(jié)果尚未回報，可根據(jù)臨床病史、感染部位和既往的用藥經(jīng)驗先行治療。 肺部感染致病菌診斷方法 A細菌培養(yǎng) 1 晨痰細菌培養(yǎng)及藥敏：清晨清潔嗽口，深咳痰（合格的痰標(biāo)本:鱗狀上皮細胞＜10個和多核

7、白細胞＞25個/低倍視野）培養(yǎng)，如三次培養(yǎng)同一種菌或/和一次痰培養(yǎng)細菌計數(shù)＞106cfu/ml（或107cfu/ml），可視為致病原； 2 經(jīng)支氣管鏡(支氣管分泌物抽吸、刷取、BALF) ； 3 經(jīng)環(huán)甲膜留取標(biāo)本； 4 經(jīng)皮肺穿刺物培養(yǎng)；B免疫學(xué)檢測抗體方法 酶聯(lián)免疫吸附測定(ELISA)、免疫熒光法(IF)和放射免疫測定(RIA),,,,C.生物標(biāo)志物在肺部感染中診治應(yīng)用,,可溶性髓細胞表達觸發(fā)受體,,D

8、二聚體,D二聚體對肺部感染的診斷的臨床意義：慢性支氣管炎急性發(fā)作期合并肺部感染  慢支患者肺泡毛細血管基底膜增厚，內(nèi)皮細胞損傷血栓形成，管腔纖維化閉塞。肺部感染時引起肺泡毛細血管充血，內(nèi)皮細胞的損傷，激活了凝血及纖溶系統(tǒng)，使D-二聚體產(chǎn)生增加。通過監(jiān)測血漿中D-二聚體的動態(tài)變化，有助于判斷炎癥的病理及病情變化，對判斷慢支是否合并肺部感染有一定意義。,,肺部感染常見病原體,,醫(yī)院外感染性肺炎（社會獲得性肺炎，CAP）

9、細菌： 肺炎鏈球菌（約占分離病原菌10.7% ） 流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌、肺炎克雷伯菌、金葡菌 非典型致病菌：比例正在增加 肺炎支原體（約占20.7%）肺炎 衣原體、軍團菌等 病毒： A型流感病毒、副流感病毒、B型流感病毒、呼吸道合胞 病毒、腺病毒（約各占8% ）,醫(yī)院內(nèi)感染性肺炎 ( HAP ),革蘭陰性桿菌：約占60

10、% 厭氧菌：約占3% 革蘭陽性球菌：約占30% 真菌和病毒感染：約占7% 革蘭氏陽性菌：MRSA，糞腸球菌，屎腸球菌 革蘭氏陰性菌：銅綠假單胞菌、不動桿菌、肺炎克雷菌、大腸埃希菌、陰溝腸桿菌、嗜麥芽窄食單胞菌、枸櫞酸桿菌,我國的CAP流行病學(xué),,N=126,N=63,N=56,N=40,N=62,劉又寧等。中華結(jié)核和呼吸雜志。2006;29(l):3-8.,陽性率

11、(%),一項自2003年-2004年我國7個城市12個研究中心，對665例CAP患者病原體監(jiān)測結(jié)果,,,肺炎鏈球菌和肺炎支原體是主要致病菌,CAP致病原構(gòu)成的變化,非典型病原體尤其是肺炎支原體感染在CAP中占據(jù)重要地位，已成為首位致病原。肺炎鏈球菌和流感嗜血桿菌仍為常見的致病菌。 混合感染較常見，以細菌合并非典型病原體感染最為常見。,我國HAP流調(diào)結(jié)果—劉又寧 教授,16家大型教學(xué)醫(yī)院，對象為呼吸科病房和RICU所有確診HAP者

12、。研究時間為2008年1月至2010年12月。,病原體總體分離情況前四位：鮑曼不動桿菌29.85% 銅綠假單胞菌21.86% 金黃色葡萄球菌 13.88%（其中MRSA占87.8%） 肺炎克雷伯桿菌9.62%。致病原分離出2種或2種以上細菌的情況：鮑曼不動+金葡 鮑曼不動+銅綠,共觀察610位患者男性 75.78% ＞68歲 68.52%,,實體瘤12.95%,腦血管病變19.04%,糖尿病14.26%,（二）藥代

13、動力學(xué)和藥效學(xué)PK /PD,主要PK(Pharmacokinetics)參數(shù) 1、Tmax達峰時間（peaktime）2、Cmax血藥峰濃度（maximum plasma concentration）3、表觀分布容積VD（apparent volume of distribution ）藥物的脂溶性愈低，蛋白結(jié)合率則愈高，易保留于血漿中， VD就小，如磺胺藥，青霉素，頭孢類；反之， VD則大，如氟喹諾酮，大環(huán)內(nèi)酯類，體內(nèi)分布廣泛

14、。 主要PD（pharmacodynamic）參數(shù)1.MIC：(minimum inhibitory concentration)最低抑菌濃度，即為能抑制細菌生長的最低的抗菌藥物濃度 2.MBC：（minimal bacteriocidal concentration）最低殺菌濃度 MIC、MBC用于比較不同的藥物的藥效濃度，通常以MIC50、 MIC90、 MBC50、MBC90來表示3、PAE （post-an

15、tibiotic effect）藥物后效應(yīng) PAE定義：指抗生素與細菌短暫接觸，當(dāng)藥物清除后，細菌 生長仍然持續(xù)受到抑制的效應(yīng)。,藥代動力學(xué)與藥效學(xué)關(guān)系圖,,PK / PD parameters,,‘ｈｏｕｒ,（μg/mL）,,,,Cmax,,MIC,Time above MIC,Cmax / MIC,AUC / MIC,,,,AUC,BC,藥代動力學(xué)與藥效學(xué)關(guān)系,根據(jù)抗菌藥物PK/PD特點，抗菌藥物大致分為三大類：

16、 濃度依耐性抗生素 concentration dependent antimicrobial agents 時間依耐性抗生素 time dependent antimicrobial agents 與時間有關(guān)但半衰期或PAE較長抗生素,,（ 一 ）濃度依賴性抗菌素,濃度依耐性 決定藥效因素是濃度而不是保持時間長短 ，即 Cmas (血藥峰濃度）/MIC AUC （穩(wěn)態(tài)血藥濃

17、度時間曲線下面積)／ MIC 濃度依賴性抗菌素以氨基糖甙類為代表，包括氨基糖甙類，喹諾酮類及甲硝唑。 1.抑菌活性隨抗生素的濃度升高而增強 當(dāng)血藥濃度大于致病菌的MIC 8-10倍時，抑菌活性最強，當(dāng)濃度低于MIC時，仍有一定抑菌作用。 2.具有首次接觸效應(yīng)（first exposure effect, FEE） 即抗生素在初次接觸時有強效濃度依賴性 ，連續(xù)接觸并不能使

18、這種效應(yīng)連續(xù)出現(xiàn)或得到疊加，需要間隔一定時間才會再次出現(xiàn)這種效應(yīng)。,3.較長的后效應(yīng)（post-antibiotic effect,PAE） 指細菌接觸抗生素一定時間，當(dāng)抗生素消除后，細菌的生長仍受到一定時間抑制的現(xiàn)象。 1）一天一次給藥無疑血濃度會高于一日分三次給藥。 2) 雖然半衰期一般只有10小時但因有抗菌后效應(yīng)因此一次/天給藥成為可能。 3) 耳，腎毒性與耳蝸及腎皮質(zhì)中氨基糖甙類的濃度有

19、關(guān)，一天一次給藥濃度低的時間長有利于耳蝸及皮質(zhì)中的藥物回流入血液中,因此可以減少毒性。 4) 臨床也證明氨基糖甙類1次/日療效同于一日兩次,抗菌作用主要依賴于血清濃度超過MIC的時間，超過MIC時間越長，即T＞MIC（h）越大，抗菌作用越好，并不要求有很高的血清濃度。 時間依耐性抗生素包括內(nèi)酰胺類，大環(huán)內(nèi)脂類，萬古霉素,甲氧芐啶/磺胺甲惡唑。 1.無首次接觸效應(yīng) 達到 MIC時，才可有效地殺死

20、細菌，但藥物濃度超過MIC4~5倍時，增加藥物濃度并不能有效地增強藥物的抗菌活性。 2 .當(dāng)濃度低于MIC時無抑菌作用 3.僅有一定的PAE（碳青霉烯類，萬古霉素，林可霉素及大環(huán)脂類）或沒有PAE(青霉素類，頭孢菌素類，及氨曲南) 。,（ 二） 時間依賴性抗生素,,內(nèi)酰胺類中頭孢曲松，頭孢地嗪的血藥濃度半衰期＞7小時，一次給藥1-2g，大于MIC的時間可持續(xù)12小時以上，故24小時內(nèi)給藥1-2次即可取得滿意的臨床療效。,頭孢

21、唑啉，頭孢他啶，頭孢噻污（半衰期1—2小時）一般應(yīng)在24小時內(nèi)給藥3次以上。,碳青霉烯類雖然半衰期只有1小時，但是此藥有一定的PAE，所以主張24小時內(nèi)給藥3次或以上。,青霉素類及其它一些頭孢菌素類藥物半衰期不到1小時，常規(guī)劑量下，24小時給藥3次時期血藥濃度大于MIC的時間不到50%，因此每天應(yīng)用藥4-6次。,,,（三）我國主要的細菌耐藥問題,1 耐甲氧西林葡萄球菌 MRSA 80%（具多耐藥

22、性：紅，四，慶大，氯霉素及頭孢）2 耐大環(huán)內(nèi)酯類肺炎鏈球菌 60%3 產(chǎn)超廣譜ß-內(nèi)酰胺酶的革蘭氏陰性菌 30%extended-spectrum ß- lactamases(ESBLs)（大腸埃希氏菌和肺炎克雷伯氏菌為主要產(chǎn)酶菌） 高產(chǎn)頭孢菌素AmpC酶4 對氟喹諾酮類耐藥的大腸桿菌 70%（喹

23、諾酮類不能作為院內(nèi)大腸菌感染經(jīng)驗用藥）5 耐萬古霉素腸球菌 VRE（重視VRSA） 〈5%,6.超廣譜ß-內(nèi)酰胺酶的基本概念,ESBLs （extended-spectrum ß-lactamases） 1.主要由克雷伯和大腸埃希氏菌科產(chǎn)生 2.在體外試驗中可使三代頭孢菌素和氨曲南的抑菌環(huán)縮小 3.加入克拉維酸（酶抑制劑）可使其抑菌環(huán)擴大 4.臨床上對ß-內(nèi)酰胺類藥物耐藥，但

24、對碳青霉烯類， ß-內(nèi)酰胺抑制劑 ，頭霉素可敏感。 5.由質(zhì)粒介導(dǎo)，一般由普通的ß-內(nèi)酰胺酶基因突變而來。如 TEM （耐頭孢他啶為主），SHV-1（底物：三，四代頭孢），CTX-M（ 又稱頭孢噻圬酶，此型我國較多）,7. 高產(chǎn)頭孢菌素AmpC酶（臨床推測）陰溝腸桿菌，弗勞第枸櫞酸桿菌，沙雷菌屬，普通變形桿菌所產(chǎn)生,,1. 三代頭孢菌素 耐藥,2. 酶抑制劑β-內(nèi)酰胺復(fù)合藥 耐藥,

25、3. 單環(huán)類 耐藥,4. 頭霉素類 耐藥,5. 四代頭孢菌素 敏感,6. 碳青霉烯類 敏感,,,,三常用的抗菌藥物,,β-內(nèi)酰胺類 青霉素類 頭孢菌素類 不典型β-內(nèi)酰胺類 碳青霉烯類，單環(huán)類，氧頭孢烯類,頭霉素 氨基糖甙類 大環(huán)內(nèi)酯類 喹諾酮類 四環(huán)類素 多肽類 甲硝唑,,青霉素類(一),,青霉素G(

26、芐青霉素) 肺炎鏈球菌對青霉素耐藥性增加是一個全球性趨勢，但為天然窄譜抗生素，毒性低，對敏感菌療效仍好。 目前認為對PSSP（青霉素敏感的肺炎鏈球菌）引起的CAP，首選青霉素G或阿莫西林;對PISP引起的CAP，須加大劑量，Penicillin G240萬u Q6h?；蚋挠妙^孢類等。 耐酶青霉素類 抗菌譜與青霉素相似，但能抵御青霉素酶的攻擊。 如甲氧西林，鄰氯青霉素、苯唑青霉素（P12）.主要用于產(chǎn)青霉素酶金葡菌

27、感染.MRSA methicillin resistant staphylococcus aureus 甲氧西林只作為金葡菌耐藥的標(biāo)志、耐甲氧西林金葡菌（MRSA）具有多重耐藥，僅對萬古霉菌、替考拉寧、利奈唑胺、亞胺硫霉素、環(huán)丙沙星、奈替米星等敏感,,青霉素類(二),,氨基青霉素類 如氨芐西林和阿莫西林（羥氨芐青霉素）,廣譜青霉素，不耐酶。兩者活性相當(dāng). 對D組腸球菌、流感嗜血桿菌等的抗菌作用則優(yōu)于青霉素G。 羧基青

28、霉素類 如羧芐西林、替卡西林和替莫西林在抗綠膿桿菌和吲哚陽性變形桿菌方面有良好效果。 酰氨基青霉素 如阿洛西林、美洛西林、哌拉西林（氧哌嗪青霉素）。對綠膿桿菌及部分革蘭氏陰性菌活力強。,,頭孢菌素類（一）,,,第一代頭孢菌素代表藥物：頭孢唑啉（先鋒霉素Ⅴ）、頭孢拉定（先鋒霉 素Ⅵ）、頭孢噻吩（先鋒Ⅰ號）抗菌特點：①對革蘭氏陽性菌作用較強，有廣譜抗菌活力

29、包括金葡萄（除MRSA）、表皮葡萄球菌、鏈球 菌屬(除腸球菌），大腸桿菌、肺炎克雷伯菌 奇異變形桿菌、多數(shù)厭氧菌。 ②耐青霉素酶，但對β-內(nèi)酰胺酶不穩(wěn)定； ③不能透過血腦屏障。,,頭孢菌素類（二）,,,第二代頭孢菌素 代表藥物：頭孢呋新（cefuroxime，西力欣） 頭孢呋新酯（Cefur

30、oxime axetil，新菌靈） 頭孢克羅（cefaclor，?？虅冢?頭孢孟多 抗菌特點：①對革蘭陽性球菌的作用比第一代減弱，對 革蘭陰性菌的作用增強，但不如第三代。對 沙雷菌屬、不動桿菌屬、綠膿桿菌等無效； ②本類品種中頭孢呋新對β-內(nèi)酰胺酶較穩(wěn)

31、 定,頭孢孟多的耐酶能力較差。,,頭孢菌素類（三）,,第三代頭孢菌素 靜脈制劑：頭孢噻肟（cefotaxime，凱福隆） 頭孢哌酮（cefoperazone，先鋒必） 頭孢他啶（ceftazidime，復(fù)達欣） 頭孢地嗪（cefodizime，莫敵）。 抗菌特點：①對需氧革蘭陰性桿菌有強大抗菌作用

32、 ②部分品種對綠膿桿菌有強大抗菌活性 ③對β-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定，頭孢哌酮較弱 ④能通過血腦屏障，可用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染 ⑤頭孢地嗪既可殺菌又具有生物反應(yīng)調(diào)節(jié)作用。,,頭孢菌素類（四）,,第四代頭孢菌素 代表藥物： 頭孢吡肟（嗎斯平）頭孢匹羅、頭孢克里定 抗菌特點： ①對革蘭陽性

33、菌（包括產(chǎn)青霉素酶金葡萄）作用優(yōu)于第三代頭孢，與第二代相似。 ②對革蘭陰性菌有強大抗菌能力，相當(dāng)或優(yōu)于第三代頭孢菌素 ③對β-內(nèi)酰胺酶包括誘導(dǎo)產(chǎn)生的染色體酶十分穩(wěn)定，對耐第三代頭孢菌素的菌株亦有抗菌能力。,,頭孢菌素類藥物的不良反應(yīng),過敏反應(yīng) 發(fā)生率3～10%；頭孢哌酮，頭孢三嗪較多見，青霉素與頭孢菌素交叉過敏率為3～7%。 腎毒性 第一代頭孢菌素，尤其是頭孢噻吩、頭孢噻啶有一定腎毒

34、性，其余的品種在常規(guī)劑量下對腎臟無明顯損害。肝毒性， 膽汁代謝紊亂 含甲基四氮唑結(jié)構(gòu)頭孢菌素較多見 頭孢三嗪血液系統(tǒng)影響 影響血小板的聚集 拉氧頭孢（噻嗎靈），酰氨基青霉素類（哌拉西林）直接影響肝內(nèi)維生素K的合成 頭孢哌酮，頭孢三嗪等。戒酒硫型反應(yīng)（disulfiram-type reaction） 表現(xiàn)為潮紅、惡心、嘔吐、出汗、心動過速，呼吸增快，偶可產(chǎn)生低血 壓和意識模糊。(

35、頭孢哌酮抑制人體內(nèi)乙醛脫氫酶)。神經(jīng)，精神系統(tǒng)反應(yīng) “青霉素腦病” 。頭孢腦病(腎損所致) （頭孢吡肟） 二重感染,不典型β-內(nèi)酰胺類（一）,碳青霉烯類 代表藥物 泰能tienam 亞胺培南（imipenem）加等量的西司他?。╟ilastatin腎上皮細胞去氫肽酶抑制劑） 美平（meropenem）及克倍寧 。 抗菌特點

36、 抗菌譜廣，抗菌活性強，對需氧革蘭陽性和陰性菌、厭氧菌、多種耐藥菌株（包括產(chǎn)ESBLs菌，產(chǎn)AmpC菌）均有良好作用。嗜麥芽窄食單胞菌天然耐藥，近年鮑曼不動桿菌耐藥急劇上升，不良反應(yīng) 腎毒性作用，中樞毒性作用（肌顫，癲癇）,二重感染.,,不典型β-內(nèi)酰胺類（二） 單環(huán)類 代表藥物 : 氨曲南（菌克單），對多數(shù)需氧革蘭陰性桿菌敏對革蘭陽性球菌無效。

37、 頭霉素類 代表藥物： 頭孢美唑（ 先鋒美他醇）、頭孢西丁（美福仙） 頭孢替坦（頭霉雙硫唑）、頭孢米諾鈉（美士靈） 抗菌譜：對耐藥菌所產(chǎn)生的內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，對厭氧菌抗菌活性強 與頭孢類不同：在化學(xué)結(jié)構(gòu)上與頭孢菌素相仿，但其頭孢烯母核的7位碳上有甲氧基。,不典型β-內(nèi)酰胺類 （三）β-內(nèi)酰胺酶抑制劑 包括克拉維酸（棒酸）和舒巴坦

38、，青霉烷砜，他唑巴坦）。抑酶作用強度依次為：他唑巴坦，克拉維酸，舒巴坦。 β-內(nèi)酰胺酶抑制劑與青霉素，頭孢菌素合用：氨芐西林-舒巴坦，阿莫西林-克拉維酸，替卡西林-克拉微酸，頭孢哌酮-舒巴坦（對鮑曼不動勝過碳青酶烯類），哌拉西林-他唑巴坦。保護了β-內(nèi)酰胺類抗菌素免受酶破壞，擴大抗菌譜和增強抗菌活性。,,,氨基糖甙類（一）,第一類 鏈霉素，卡那霉素等。 第二類 慶大霉素、小諾霉素等。 第三類 半合成氨基糖甙類

39、： 包括：妥布霉素、阿米卡星（丁胺卡那 amikacin）奈替米星、依替米星 抗菌特點 水溶性好、性質(zhì)穩(wěn)定，具有廣譜抗菌作用，包括需氧革蘭陰性桿菌，葡萄球菌屬，某些品種對結(jié)核分枝桿菌有良好抗菌作用。此類品種胃腸道吸收不良，僅能肌注或靜脈注射給藥。具有較長的抗生素后效應(yīng)（post-antibiotic effects, PAE）。,,,,氨基糖甙類（二）,,,不良反應(yīng),神經(jīng)肌肉阻滯作用

40、發(fā)生機制為抑制突觸前乙酰膽堿釋 放和阻滯突觸后的乙酰膽堿受體。臨床表現(xiàn)為呼吸衰竭、肢體癱瘓，對心肌及血管平滑肌的抑制較少。一旦發(fā)生，可應(yīng)用新斯的明及鈣劑治療。 耳毒性 機制為1）第八對腦神經(jīng)受損 聽力障礙；2）破壞柯蒂器的內(nèi)毛與外毛細胞. 出現(xiàn) 耳鳴,耳聾，眩暈平穩(wěn)失調(diào)，發(fā)生是不可逆的。 腎毒性 主要選擇損傷腎皮質(zhì)細胞，引起近曲小管功能和結(jié)構(gòu)損害。,,大環(huán)內(nèi)酯類,,,抗菌特點 對革蘭陽性細菌有

41、強大抑制作用 對某些革蘭陰性細菌也有較強的抑制作用 對支原體、衣原體、軍團菌及螺桿菌亦高度敏感 具有口服生物利用度好、組織濃度高、能透入細胞 內(nèi)等特點，對細胞內(nèi)感染有效 仍列為CAP首選藥物 CAP中非典型致病菌多 新型大環(huán)內(nèi)酯類藥物對流感嗜血桿菌活性增加 大環(huán)內(nèi)酯類藥物組織濃度遠高于血濃度。,,喹諾酮類,,,抗菌特點 1 對細胞組織的穿透力增強，在肺組織濃度極高2 口

42、服后生物利用度高，半衰期長，在體內(nèi)分布廣泛3 適用于治療各型感染 新喹諾酮主要特點是長半衰期，較長的抗生素后效應(yīng) （PAE）新喹諾酮增強對革蘭陽性球菌及厭氧菌的抗菌作用。 6 抗結(jié)核活性。如斯帕沙星，環(huán)丙沙星，氧氟沙星，左氧氟沙星，莫西沙星等。,,喹諾酮藥物的分代,,氟喹諾酮類,,,不良反應(yīng) 1、胃腸道反應(yīng) 2、中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng) 發(fā)生率為0.2

43、～1.9%。一般表現(xiàn)為煩燥、失眠、欣快感、震顫、頭痛、頭暈、精神恍惚、步態(tài)不穩(wěn)、驚厥等，故有中樞神經(jīng)系統(tǒng)性疾病史者不宜應(yīng)用可致椎體外系癥狀。周圍神經(jīng)炎。 3、過敏和皮膚反應(yīng) 1）斑丘疹；多用藥三天左右出現(xiàn)，多數(shù)用藥中可自行消失，不影響療程 2）光敏性皮炎：服用FQNS同時接受光照射可出現(xiàn)皮炎，氟羅沙星，洛美沙星多見。4、骨，關(guān)節(jié)病 可抑制關(guān)節(jié)軟骨發(fā)育，故不宜用于孕婦和兒童患者5、

44、肝腎功能損害,,多肽類,,,代表藥：去甲萬古，穩(wěn)可信（vancomycin）抗菌譜 ：主要用于嚴重革蘭陽性菌感染，尤其宜于耐其 他抗生素的金葡菌。國內(nèi)幾無耐萬古霉素的金葡菌株。耐萬古霉素腸球菌（VRE） 不良反應(yīng)：1）腎毒性 2）神經(jīng)肌肉阻滯：可致呼吸麻痹，新斯的明無效，應(yīng)立即人工呼吸及注射鈣劑。 3）第八對神經(jīng)及耳蝸前庭神經(jīng)受損

45、 4）變態(tài)反應(yīng) 注射給藥可見面部潮紅，皮膚搔癢，皮疹，支氣管哮喘, 藥物熱，萬古霉素可引起紅人綜合癥。,惡唑烷酮類,惡唑烷酮類抗菌藥是繼磺胺類和氟喹諾酮類后的一類新型化學(xué)全合成抗菌藥，具有抑制多重耐藥革蘭氏陽性菌（MRSA，VRE，PRSP）的作用。依哌唑胺（Eperzolid）與利奈唑酮（linezolid Radezolid(雷得唑來) 副作用：單胺氧化酶(MAO)抑制作

46、用，并伴隨血小板減少和在一些病例中出現(xiàn)的骨髓抑制作用,,,新型糖肽類,替考拉寧 與萬古霉素藥理毒理抗菌譜類似，抑制細菌細胞壁合成，較萬古霉素對金葡菌作用強，不良反應(yīng)少。 非腸道給藥,四環(huán)素類抗生素,四環(huán)素類抗生素都有共同的基本核― “四環(huán)母核” 天然品包括四環(huán)素、土霉素、金霉素、地美環(huán)素等； 半合成的有：強力霉素（多西環(huán)素）、甲烯土霉素、米諾環(huán)素、 替加環(huán)素（甘氨酰環(huán)素類）。本類藥物抗菌譜廣，對革

47、蘭氏陰性菌、革蘭氏陽性菌、螺旋體、衣原體、立克次氏體、支原體、放線菌和阿米巴原蟲都有較強的作用。不良反應(yīng)：1.胃腸道反應(yīng)、2.影響牙齒和骨骼的發(fā)育、3.肝毒性 4.光毒性 、5.腎毒性、6.前庭反應(yīng) 、7.過敏反應(yīng),抗生素治療原則,要不要進行抗感染治療？（是肺炎嗎?）用那一類抗感染藥物？（是細菌、病毒、真菌或其他病原體 感染）用哪一種抗菌藥物？（是什么細菌引起的感染）細菌對所選藥物敏感嗎？（近期當(dāng)?shù)啬退幮员O(jiān)測結(jié)果如何）用藥

48、劑量足夠嗎？每天一次還是分次給藥？（藥物PK/PD, 時間依耐性、濃度依耐性）靜脈用藥還是口服治療？（藥物的生物利用度）藥物能達到感染部位如肺膿腫內(nèi)部嗎（藥物的組織濃度）,,,Thank you !,思考題,1.何謂MRSA，它有什么臨床意義？2.什么是CAP，社區(qū)獲得性肺炎常見細菌有哪些？3.什么是時間依耐性抗生素？它有什么特點？4.β-內(nèi)酰胺類抗生素包括哪些？各自特點 。5.腎毒性及耳毒性作用明顯的抗生素有哪些？,

49、臨床主要的?-內(nèi)酰胺酶,1 超廣譜?-內(nèi)酰胺酶 extended-spectrum ß- actamases(ESBLs)2 高產(chǎn)頭孢菌素酶 (AmpC 酶)G-桿菌誘導(dǎo)酶 （?-內(nèi)酰胺類抗生素誘導(dǎo)表達增強）3 碳青霉烯類水解酶 (金屬酶及 2f 組 ?-內(nèi)酰胺酶),（四）宿主因素對藥物的影響,既往藥物反應(yīng)史 病人既往對某種藥物曾出現(xiàn)過敏反應(yīng)，則應(yīng)避免再次使用 該類藥物，特別是青霉素

50、類藥物。 年齡因素 1 .新生兒肝內(nèi)葡萄糖醛酰轉(zhuǎn)移酶水平較低，使用氯霉素可產(chǎn)生 灰嬰綜合征；（骨髓抑制-再生障礙性貧血） 2. 嬰幼兒應(yīng)用磺胺類藥物可因與膽紅素競爭與血漿蛋白結(jié)合而使血中膽紅素增高，通過血腦屏障 核黃疸（下丘腦核被染黃）遺傳因素 紅細胞內(nèi)葡萄糖一磷酸脫氫酶缺乏的病人，在應(yīng)用具有氧化活性的磺胺藥物、呋喃坦啶、萘啶酸、氯霉素后可能產(chǎn)生溶血或高鐵血紅蛋白血癥。,,,,

51、（二）藥代動力學(xué)和藥效學(xué)PK /PD,抗生素PK：研究抗生素藥物在機內(nèi)吸收，分布，代謝和排泄的動力學(xué)過程及人體在不同生理病理狀態(tài)下對這一動力過程的影響。吸收(absorption):藥物在體內(nèi)或給藥部位進入血液循環(huán)的過程。 與吸收有關(guān)的主要PK參數(shù) 1、Tmax達峰時間（peaktime） 2、Cmax血藥峰濃度（maximum plasma concentration） 3、生物利用

52、度(bioavailability)：指藥物從某制劑吸收進全身血循環(huán)的速度和濃度。生物利用度(絕對)=被試口服制劑 / 靜注給藥,抗生素藥代動力學(xué)（PK Pharmacokinetics）,,抗生素藥代動力學(xué) Pharmacokinetics,分布(distribution)： 藥物經(jīng)吸收后再由血液運送到機體各組織、間質(zhì)液或細胞液中稱為分布。 與分布有關(guān)PK參數(shù)及影響因素 : 1、表觀分布容積VD（apparen

53、t volume of distribution ）藥物的脂溶性愈低，蛋白結(jié)合率則愈高，易保留于血漿中， VD就小，如磺胺藥，青霉素，頭孢類；反之， VD則大，如氟喹諾酮，大環(huán)內(nèi)酯類，體內(nèi)分布廣泛。 2、血漿蛋白結(jié)合量DP 游離型藥物具生物活性并易于分布到組織細胞中去,,藥代動力學(xué) Pharmacokinetics,代謝和生物轉(zhuǎn)化(metabolism or biotrasfomation) 藥物在體內(nèi)經(jīng)肝臟或其

54、他的組織器官的藥物轉(zhuǎn)化酶作用下第一步：氧化，還原及水解時多數(shù)藥物滅活，少數(shù)反而活化；第二步：與體內(nèi)物質(zhì)結(jié)合后使藥物活性降低，極性增高，而有 利于排出體外。 肝微粒體的細胞色素P-450酶系統(tǒng)是促進藥物生物轉(zhuǎn)化的主要酶稱之肝藥酶，已發(fā)現(xiàn)70多種,,藥代動力學(xué) Pharmacokinetics,排泄（excretion） 大部分抗生素藥物是經(jīng)腎臟排泄，部分經(jīng)肝膽排出，尚可分泌至唾

55、液，支氣管分泌物，痰液，乳汁中。 與排泄有關(guān)的PK參數(shù) 1、半衰期 T1/2 (half-life)：即指血藥濃度下降一半所需要的時間。 T1/2=0.693/ Ke，經(jīng)5個半衰期體內(nèi)藥物基本消除干凈。 如每隔半衰期給藥一次，則經(jīng)過5個半衰期后，血藥濃度可達穩(wěn)態(tài)。 2、藥物清除率 CL （Clearance） 腎肝膽等藥物清除率總和。 腎排泄： 青霉素和頭

56、孢菌素類大多品種，氨基糖苷類，氟喹諾酮類，磺胺類主要經(jīng)腎排泄。腎功能減退時主要經(jīng)腎排泄的藥物其藥物消除半衰期 （T1/2）延長.藥物應(yīng)調(diào)節(jié)劑量。 肝膽汁排泄： 大環(huán)內(nèi)酯類、林可、利福平、頭孢哌酮、頭孢曲松等,,藥效學(xué)pharmacodynamics,抗生素的抗菌活性，目前的通用衡量指標(biāo)為體外測定的最低抑菌濃度(MIC)，但它僅是從濃度上反映，沒有包括時間的因素。藥效學(xué)則將藥物濃度、作用時間和抗菌活性以整合。藥

57、效學(xué)主要參數(shù)； 1、MIC(最低抑菌濃度)和 MBC(最低殺菌濃度),,藥效學(xué)pharmacodynamics,MIC：(minimum inhibitory concentration)：最低抑菌濃度，即為能抑制細菌生長的最低的抗菌藥物濃度 MBC：（minimal bacteriocidal concentration）最低殺菌濃度 MIC、MBC用于比較不同的藥物的藥效濃度，通常以MIC5

58、0、 MIC90、 MBC50、MBC90來表示2、累計抑菌百分率曲線 ：實驗中藥物濃度為橫坐標(biāo),累計抑菌百分率為縱坐標(biāo)的量效曲線,,協(xié)同組的MIC曲線優(yōu)于阿米卡星組，更優(yōu)于頭孢曲松組　　圖　3組試驗的MIC值的累計百分率曲線圖,,,,3、PAE （post-antibiotic effect）藥物后效應(yīng) PAE定義：系指抗生素與細菌短暫接觸，當(dāng)藥物清除后，細菌 生長仍然持續(xù)受到抑制的效應(yīng)。 PAE值：其大

59、小是以時間衡量的，應(yīng)用菌落計數(shù)法計算實驗組和對照組細菌恢復(fù)對數(shù)生長期各自菌落增加10倍所需要的時間差 機 制： 之一 抗生素與細菌短暫接觸后，抗生素與細菌靶位持續(xù)性結(jié)合，引起細菌非致死性損傷，從而使其靶位恢復(fù)正常功能及細菌恢復(fù)再生長時間延長。 之二 抗生素后促白細胞效應(yīng),藥效學(xué)pharmacodynamics,最低殺菌濃度,最低殺菌濃度,最低殺菌濃度,,評價抗菌藥物PK/PD相關(guān)參數(shù),AUC/MIC(A

60、UIC)：藥時曲線下面積與MIC之比值Cmax/MIC：最高血濃度與MIC之比值Time>MIC(T>MIC)：（1）time above MIC(h)：超過MIC的濃度維持時間，用小時表示（2）time>MIC(%)：超過MIC濃度維持時間占給藥間隔時間的百分率（%）,,64例使用喹諾酮類治療的肺炎患者AUC/MIC＜125時，療效和細菌清除率為42%和26%AUC/MIC＞125時，兩者分別為8