抗生素 ppt課件

1、第十三章 抗生素,按化學(xué)結(jié)構(gòu)分類：,抗生素是指某些微生物的代謝產(chǎn)物，以極小的濃度就能對各種病原微生物有強(qiáng)力的抑制或殺滅作用。,主要來源是生物合成（發(fā)酵），少數(shù)利用化學(xué)全合成和半合成方法制得。,一、抗生素的分類,6. 其它抗生素。,1. β-內(nèi)酰胺類抗生素；,2. 四環(huán)素類抗生素；,3. 氨基糖甙類抗生素；,4. 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素；,5. 多肽、多烯類抗生素；,1. 發(fā)酵：,二、抗生素的微生物合成,微生物合成抗生素包括兩大步驟：,發(fā)酵

2、和提純。,2. 提純。,微生物在人工環(huán)境下（培養(yǎng)基）進(jìn)行新陳代謝產(chǎn)生抗生素的過程。培養(yǎng)基包括：碳源（如淀粉、葡萄糖、乳糖等）、氮源（如黃豆餅粉、玉米漿、蛋白胨等）、無機(jī)鹽類（如硫、磷、鎂、錳、鋅、鉀等微量元素）、“前體”物質(zhì)（如青霉素發(fā)酵時加入的少量苯乙酸、苯乙酰胺）等主要成分。,評定一個抗生素除抗菌譜外，還包括如：選擇性、過敏性和耐藥性、穩(wěn)定性、收率高成本低、適于工業(yè)生產(chǎn)等。,三、抗生素的抗菌譜,不同抗生素有不同的抗菌譜。有的抑菌范圍

3、較廣，稱為廣譜抗生素，有的只對某些病菌有顯著的抑制作用。,本章內(nèi)容： 一、β-內(nèi)酰胺類抗生素 二、四環(huán)素類 抗生素 三、其它抗生素,它們分子中都有一個游離羧基和酰胺側(cè)鏈。青霉素由氫化噻唑環(huán)與β-內(nèi)酰胺駢合的雜環(huán)構(gòu)成母核；頭孢菌素由氫化噻嗪環(huán)與β-內(nèi)酰胺駢合的雜環(huán)構(gòu)成母核。結(jié)構(gòu)如下：,第一節(jié)、β-內(nèi)酰胺類抗生素,β-內(nèi)酰胺抗生素是指分子中含有β-內(nèi)酰胺環(huán)

4、的抗生素。主要包括青霉素和頭孢菌素。,青霉素 頭孢菌素,兩類抗生素中，由于酰胺側(cè)鏈R的不同，構(gòu)成了各種不同的青霉素和頭孢菌素。從基本結(jié)構(gòu)上看，二者都含有自酰胺側(cè)鏈至羧基的相同結(jié)構(gòu)；青霉素的C6和頭孢菌素的C7都具有相同的L構(gòu)型。青霉素母核含有三個不對稱中心和八個光學(xué)異構(gòu)體，頭孢菌素含有二個不對稱中心和四個光學(xué)異構(gòu)體，但具有抗菌效用的僅是天然產(chǎn)生的異構(gòu)體（青霉素絕對構(gòu)型為：3

5、S，5R，6R；頭孢菌素絕對構(gòu)型為：6R，7R）。,青霉素是霉菌屬青霉菌所產(chǎn)生的一類抗生素的總稱。,一、青霉素及半合成青霉素,（一） 青霉素,芐青霉素（青霉素G） 青霉素V,結(jié)構(gòu)：,青霉素,芐青霉素即現(xiàn)在臨床上應(yīng)用的青霉素。,青霉素的毒性及副作用均小。但，① 有些病例能產(chǎn)生嚴(yán)重的過敏反應(yīng)，應(yīng)用時應(yīng)先試用；② 對金葡菌較易產(chǎn)生耐藥性；③ 易被胃酸破壞失效，需肌肉注射給藥。,化學(xué)名：6-苯乙酰胺

6、基青霉烷酸,制?。?結(jié)構(gòu)：,青霉素V,青霉素V在酸性溶液中比青霉素G更穩(wěn)定，不易被胃酸破壞，可供口服，血中有效濃度維持時間也較長。,化學(xué)名：6-苯氧乙酰胺基青霉烷酸,結(jié)構(gòu)改造有兩個方面：,（二） 半合成青霉素,6-氨基青霉烷酸即6-APA，它是青霉素族抗生素的基本結(jié)構(gòu)，又叫無側(cè)鏈青霉素，結(jié)構(gòu)如下：,① 酰胺側(cè)鏈的改造。它可增加對酶或酸的穩(wěn)定性，或擴(kuò)大抗菌譜，或降低與蛋白的結(jié)合率；,② 游離羧基的酯化。它可改變吸收和溶解性質(zhì)。,偏堿性,芐

7、青霉素?；?（3） 廣譜青霉素：氨芐青霉素、羥氨芐青霉素（阿莫西林）、酮氨芐青霉素（海他西林）。,以6-APA為原料可得到了一系列性能優(yōu)良的青霉素衍生物。,（1） 耐酸青霉素：苯氧乙基青霉素（非奈西林）、苯氧丙基青霉素等；,（2） 耐酶青霉素：如甲氧苯青霉素（甲氧西林）苯甲異惡唑類的苯唑青霉素（苯唑西林）、鄰氯青霉素（氯唑西林）。,結(jié)構(gòu)：,1. 苯唑青霉素鈉（苯唑西林）,合成：以6-氨基青霉烷酸(6-APA)與3-苯基-5-甲基異惡唑

8、酰氯為原料合成。,化學(xué)名：6-(3-苯基-5-甲基-4-異惡唑酰胺基)-青霉烷酸鈉,結(jié)構(gòu)：,2. 氨芐青霉素鈉,化學(xué)名：6-(D(-)α-氨基苯乙酰胺基)-青霉烷酸鈉,樟腦磺酸拆分,頭孢菌素C由D-α-氨基己二酸與7-氨基頭孢烷酸(7-ACA)縮合而成。結(jié)構(gòu)如下：,二、頭孢菌素類,D-α-氨基己二酸部分 7-氨基頭孢烷酸部分,7-氨基頭孢烷酸為頭孢菌素類抗生素的基本結(jié)構(gòu)，母核為β-內(nèi)酰胺與氫化噻嗪駢合的雜環(huán)。,分子中可進(jìn)

9、行結(jié)構(gòu)改造的位置有四處：,① 7-酰胺基部分R1(Ⅰ)；,② 7-氫原子(Ⅱ)；,③ 環(huán)中的硫原子(Ⅲ)；,④ 3-位取代基(Ⅳ)。,頭孢菌素研究重點是：,擴(kuò)大抗菌譜、提高抗菌效力、增強(qiáng)對β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性、改善口服吸收效果。,半合成頭孢菌素主要是以7-ACA為原料，采用半合成青霉素相似的方法，即：,酰氯法、混合酸酐法、DCC法、固定化酶法。頭孢噻吩是第一個用于臨床的半合成頭孢菌素。,結(jié)構(gòu)：,在半合成的頭孢菌素中，采用相同有效側(cè)鏈取代

10、基對C7酰胺側(cè)鏈進(jìn)行改造。如：,將具有良好抗綠膿桿菌的磺芐西林的磺芐基引入C7位酰胺基，制得了具有良好抗綠膿桿菌作用的頭孢磺啶；氨芐青霉素啟示成功獲得一些廣譜、可口服的頭孢菌素，如頭孢氨芐、頭孢羥氨芐等。,1. 頭孢噻吩鈉,化學(xué)名：7-(2-噻吩乙酰胺基)-頭孢霉烷酸,結(jié)構(gòu)：,2. 氨芐,化學(xué)名：7-[D(-)-2-氨基苯乙酰胺基]-去乙酰氧基頭孢霉烷酸,結(jié)構(gòu)：,三、β-內(nèi)酰胺酶抑制劑,某些耐藥菌能產(chǎn)生一種β-內(nèi)酰胺酶，使某些β-內(nèi)酰胺

11、抗生素在未達(dá)到菌體作用部位之前，就將其水解失活。這是細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性的主要機(jī)理。,克拉維酸(棒酸),克拉維酸 異克拉維酸（異棒酸）,由于克拉維酸對β-內(nèi)酰胺酶有良好的抑制作用和理想的藥代動力學(xué)特性，促使研究與青霉素的復(fù)方制劑。如：克拉維酸鉀與阿莫西林1:2或1:4組成的復(fù)合物；與替卡西林(吩羧青霉素)1:15組成的復(fù)合物。兩者對各種細(xì)菌感染有效。,棒酸可使頭孢霉素類增效2～8倍；使羥氨芐青霉素增效130倍。,

12、硫霉素 亞氨甲硫霉素,青霉烷砜(舒巴坦)具有青霉烷酸的基本結(jié)構(gòu)，為已藥用的產(chǎn)品。它與芐青霉素、氨芐青霉素、羧芐西林、哌拉西林及頭孢菌素聯(lián)合應(yīng)用時，均可明顯增效。,1948年分離出金霉素，臨床用其鹽酸鹽；1950年分離出土霉素，抗菌譜與金霉素相似。二者的共同基本結(jié)構(gòu)為四環(huán)素。,第二節(jié)、四環(huán)素類抗生素,是一類廣譜抗生素，具有菲烷的基本結(jié)構(gòu)。,R R/ -H -H 四環(huán)素

13、-Cl -H 金霉素-H -OH 土霉素,易產(chǎn)生耐藥性，在血液中有效濃度維持時間短；對幼兒能引起骨色素沉積，牙齒變黑。,四環(huán)素類藥物的C6位、C7位取代基改造：,強(qiáng)力霉素米諾環(huán)素,四環(huán)素類C2位取代基改造可得甘氨環(huán)素：,大環(huán)內(nèi)酯類抗生素是具有14～16元環(huán)的大環(huán)內(nèi)酯結(jié)構(gòu)，通過內(nèi)酯環(huán)的羥基和去氧氨基糖或6-去氧糖縮合成堿性甙。,第三節(jié)、其它抗生素,一、氨基糖甙抗生素,氨基糖甙抗生素常用的有：鏈霉素、新霉素、巴龍霉素、慶大

14、霉素、卡那霉素等。,這類抗生素的抗菌作用在于干擾遺傳基因的識別。,二、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素,已分離的紅霉素A、B、C三種成分中紅霉素A為主要成分，是由紅霉內(nèi)酯環(huán)與脫氧氨基糖和紅霉糖結(jié)合的堿性甙：,1. 紅霉素,紅霉素臨床主要用于對青霉素耐藥性的細(xì)菌感染以及對其它抗生素過敏反應(yīng)的病例。,紅霉素C的紅霉內(nèi)酯環(huán)C3上連接的不是紅霉糖，而是碳霉糖，其活性低；紅霉素B的紅霉內(nèi)酯環(huán)C12上沒有羥基，它不僅活性低，而且毒性大。,麥迪霉素的A1、A2、A3

15、和A4四種成分中以A1成分為主，均為16元環(huán)內(nèi)酯與碳霉胺糖和碳霉糖結(jié)合成的堿性甙：,2. 麥迪霉素和螺旋霉素,碳霉胺糖,碳霉糖,麥迪霉素麥迪霉素麥迪霉素麥迪霉素,螺旋霉素含螺旋霉素Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ三種成分，以Ⅱ、Ⅲ成分為主。乙酰螺旋霉素對酸穩(wěn)定。,螺旋霉素Ⅰ螺旋霉素Ⅱ螺旋霉素Ⅲ,乙酰螺旋霉素Ⅰ乙酰螺旋霉素Ⅱ乙酰螺旋霉素Ⅲ,氯霉素有兩個手性碳原子，四個光學(xué)異構(gòu)體，臨床使用的氯霉素為1R,2R(-)型或D(-)蘇阿糖型-1-對硝基苯

16、基-2-二氯乙酰胺基-1,3-丙二醇。,三、氯霉素,氯霉素是一種廣譜抗生素。是控制傷寒、斑疹傷寒、副傷寒的首選藥。,缺點是：抑制骨髓造血系統(tǒng)，引起再生障礙性貧血。,1R,2R(-) 1S,2S(+) 1R,2S(+) 1S,2R(+)D(-)蘇阿糖型(Threo) L(+)蘇阿糖型 L(-)赤蘚糖型