抗生素應(yīng)用資料

1、抗生素的臨床應(yīng)用,北京友誼醫(yī)院 張淑文,臨床感染是常見病癥，也是危重病人死亡的主要原因之一,其誘發(fā)的Sepsis, Septic Shock, MOF是臨床一個棘手的難題,,Sepsis（膿毒癥）—感染引起的全身炎癥反應(yīng)綜合征（SIRS） Severe Sepsis（重度膿毒癥）—有器官功能損害的SepsisSeptic Shock→MODS→MOF,,,全身炎癥反應(yīng)綜合征（SI

2、RS）,體溫>38.3。C或90次/min RR>25次/min，Paco212000/mm3或<4000/mm3,,Sepsis發(fā)生率— 從每年3‰的發(fā)病率起，以1.5%的比率增加。Sepsis病死率—

3、 地球上每天約1400人死于該癥,醫(yī)院內(nèi)感染發(fā)生率,普通病房：6-17% ICU：25-40%,巴塞羅納宣言→向Sepsis宣戰(zhàn),—2002.10.2. 西班牙——呼吁全球各層人士支持，力圖在5年內(nèi)將Sepsis的死亡率減少25%,Sepsis的治療,1.抗生素控制感染

4、 避免Severe Sepsis的發(fā)生 經(jīng)驗(yàn)性→目標(biāo)性2.目標(biāo)指導(dǎo)下的血流動力學(xué)監(jiān)測3.控制血糖4.適當(dāng)?shù)臓I養(yǎng)5.支持治療：呼吸機(jī)，腎替代，免疫調(diào)理,抗生素藥物分類（按功能）,繁殖期殺菌劑 靜止期殺菌劑 快速抑菌劑 慢速抑菌劑

5、 青霉素類，頭孢 氨基糖 四環(huán)素類， 如磺胺藥菌素類，?-內(nèi)酰 甙類， 氯霉素， 類，環(huán)絲胺酶抑制劑，單 多粘菌 大環(huán)內(nèi)酯 氨酸等環(huán)類，頭霉素類 素類 類，林可

6、衍生物，青酶烯 霉素類等類，頭孢烯類，磷霉素，多肽類,,,,,,長半衰期的抗菌藥 頭孢三嗪：6-8h 羅紅霉素：11.9h 阿齊霉素：41h 培氟沙星：7.5-11h 洛美沙星：6.81-7.45h 氟羅沙星：10h 1-2次/天給藥即可,短半衰期的抗菌藥 大

7、多數(shù)青霉素：1h 泰能：1h左右 個別三代頭孢 四代頭孢 1-2h 宜一日量分多次給,,口服制劑吸收率>80%的藥： 阿莫西林，頭孢拉丁，氯霉素，克林霉素，青霉素V 氟喹諾酮，甲硝唑，復(fù)方四 素，復(fù)方新諾明易通過血腦屏障的藥： 磺胺類，青霉素，頭孢呋辛，氨曲南，林可霉素，磷 霉素，萬古霉素，甲硝唑，氟喹諾酮類易穿透細(xì)胞膜的藥：

8、 氟喹諾酮，異煙肼，吡嗪酰胺,,胃腸濃度高的藥—萘啶青霉素，氨基糖甙類骨組織濃度高的藥—氯霉素，林可霉素，頭孢 孟多肝膽汁中濃度高的藥—菌必治，哌拉西林，頭 孢派酮，蓋保世靈尿液濃度高的藥—哌拉西林，頭孢呋辛，頭孢

9、 西丁，頭孢美唑，菌必治， 頭孢噻肟，氟喹諾酮類，氨基甙類 萬古霉素，氟康唑等,抗生素后效應(yīng)Post-antibiotic effect， PAE,指體內(nèi)藥濃度雖已<MIC,仍在一定時間內(nèi)發(fā)揮持續(xù)抑菌作用 氨基甙類：體

10、內(nèi)4-8h對金葡，肺炎克雷伯 銅綠假單胞仍有作用 大環(huán)內(nèi)酯類：體內(nèi)3-3.5h，對流感桿菌， 肺炎鏈球菌，化膿鏈球菌仍有作用,抗生素藥物作用部位及機(jī)制,細(xì)菌耐藥的現(xiàn)狀,40年代純化獲得青霉素,60年代研制成第一代頭孢菌素,?-內(nèi)酰胺類抗生素廣泛應(yīng)用于臨床,60年代分離出第一例?-內(nèi)酰胺酶,發(fā)現(xiàn)越來越多的針對各種抗

11、生素的耐藥菌,,,,,,對抗耐藥的新藥不斷研制開發(fā),細(xì)菌優(yōu)勝劣汰，耐藥菌隊(duì)伍不斷壯大,幾十年來抗生素的進(jìn)一步開發(fā),Chenwenbing.Chinese Journal of Internal Medicine Vol 37; 1998,9,抗生素分類及耐藥機(jī)制,什麼是ESBLs？,ESBLs 是“ Extended Spectrum Beta- Lactamases ” 的縮寫（超廣譜B-內(nèi)酰胺酶）

12、革蘭陰性需氧菌產(chǎn)生多為質(zhì)粒介導(dǎo) 滅活青霉素類，頭孢菌素類,單環(huán) B-內(nèi)酰胺類一般可被克拉維酸，舒巴坦和三唑巴坦抑制通常不滅活碳青霉烯類和頭霉素類在同一菌株中可產(chǎn)不同型質(zhì)粒酶和AmpC酶,ESBL基因型已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了150多種,TEM 65SHV 38OXA 15CTX-M 23其他型10,,北京：CTX-M-3，11上海：CTX-M-3廣州：CTX-M-3，11杭州：CTX-M-

13、3， 9，13，14，15，22,,中國ESBL的主要基因型,,,易感ESBL陽性菌的危險因素,ICU兒科血液科使用廣譜抗生素，尤其是三代頭孢菌素侵入性操作長期或預(yù)防性使用抗生素史長期住院,ESBL(＋)菌株的治療建議,加酶抑制劑的復(fù)合藥：頭孢哌酮/舒巴坦 哌拉西林/三唑巴坦、安奇 頭霉素類：頭孢美唑，頭孢米諾嚴(yán)重感染碳青霉烯類：美羅培南，亞胺培南 頭孢吡肟和頭孢他啶體外顯示敏感，國外證明頭孢吡肟臨床

14、療效和細(xì)菌清除率 >80%。喹諾酮類：環(huán)丙沙星，左氧氟沙星聯(lián)合氨基糖苷類：阿米卡星,AmpC酶水解以下抗生素： 青霉素類 頭霉素類 1,2,3代頭孢菌素類 單環(huán)類 加酶抑制劑復(fù)合藥（克拉維酸，舒巴坦，他唑巴坦） AmpC酶可分為誘導(dǎo)型、結(jié)構(gòu)型和質(zhì)粒型。,什么是AmpC酶？,如何推測大腸桿菌和肺炎

15、克雷伯菌產(chǎn)生質(zhì)粒 AmpC 酶 ？,頭孢西丁或頭孢美唑 R三代頭孢菌素R/I/S加酶抑制劑類R/I/S頭孢吡肟S碳青霉烯類S,綠膿桿菌 藥物滲透屏障耐藥,天然對抗生素的通透性降低，比大腸桿菌的抑菌濃度高數(shù)十或數(shù)百倍： 大腸桿菌綠膿桿菌 慶大< 14 - 8 吡肟0.121 – 8 環(huán)丙0.01

16、 0.25 - 2外膜蛋白高頻突變，抗生素屏障多藥泵出系統(tǒng)，至少有 17 種多藥泵 MexAB-OprM， MexXY-OprM MexCD-OprM，MexEF-OprN,綠膿桿菌耐B-內(nèi)酰胺的機(jī)制,產(chǎn)生多種B-內(nèi)酰胺酶 產(chǎn)廣譜酶:產(chǎn)ESBLs： OXA-11、-14、-15、-16、-17、-18、-

17、19、- 28、-31、PER-1、VEB-1、TEM-24、TEM-42、SHV- 2a、SHV-5 頭孢菌素酶：ACE 1-4 ,AmpC 碳青霉烯酶：IMP-1、VIM-1、-2、-3等,銅綠假單胞菌經(jīng)驗(yàn)治療建議,敗血癥 肺炎 腹腔感染 尿道感染頭孢吡肟或 頭孢哌酮-舒巴坦或 哌拉西林－他唑巴坦 或 頭孢他啶，頭孢哌酮 或哌拉西林或 亞胺培南 ，美羅培南

18、或 氨曲南 環(huán)丙沙星，左氧氟沙星,ESBL與AmpC 的差別,ESBL 高產(chǎn)AmpC 質(zhì)粒AmpCSSBL 酶＋膜蛋白 碳青霉烯類SSSSR頭孢吡肟S/I/RSSS/I/R R酶抑制復(fù)合藥sR r RR三代頭孢菌素R/I/s RR/I/sRR頭霉菌素SRRRR主要 細(xì)菌：肺克陰溝肺

19、克大腸嗜麥芽大腸枸櫞酸大腸肺克鮑曼 沙雷沙門菌綠膿綠膿,,,對腸桿菌屬 沙雷菌屬 枸櫞酸菌屬治療建議,產(chǎn)誘導(dǎo)型AmpC酶：頭孢吡肟, 頭孢哌酮-舒巴坦 ,哌拉-他唑巴坦, 頭孢他啶, 碳青酶烯類.氟喹諾酮類產(chǎn)結(jié)構(gòu)型AmpC酶：頭孢吡肟，碳青酶烯類，氟喹諾酮類產(chǎn)ESBL：碳青霉烯類，哌酮-舒巴坦,哌拉-他唑

20、巴坦,頭孢吡肟（CTX-M），氟喹諾酮產(chǎn)SSBL：碳青酶烯類，頭孢吡肟，氟喹諾酮類 或聯(lián)合阿米卡星,頭孢菌素類抗生素Cephlosporins,是一類廣譜半合成抗生素，屬繁殖期殺菌劑優(yōu)點(diǎn)------抗菌作用強(qiáng)，耐青霉素酶，療效高 毒性低，過敏反應(yīng)較青霉素少。,頭孢菌素類,第一代 第二代

21、 第三代 第四代頭孢噻吩（先鋒 頭孢羥唑（頭 頭孢噻肟，頭孢 頭孢吡肟（馬I號），頭孢氨 孢孟多），頭 氨噻肟（凱福?。?斯平），頭孢芐（先鋒Ⅳ） 孢呋肟（頭孢 頭孢哌酮，頭孢 克定頭孢唑啉（先鋒 呋辛），頭孢 氧哌唑，先鋒必，Ⅴ）頭孢拉啶

22、 替安（頭孢噻 頭孢唑肟，頭孢他（先鋒Ⅵ） 乙胺唑）頭孢 啶，頭孢曲松（菌 頭孢氯氨卡 必治） （頭孢克羅）,,,,,β-內(nèi)酰胺酶抑制劑,1 克拉維酸（claiulanicacid，棒酸） 阿莫西林-

23、克拉維酸（Augmentin，安美汀） 替卡西林-克拉維酸（Timentin，特美?。? 舒巴坦（sulbactam，青霉烷砜） 氨芐西林-舒巴坦(Unasyn,優(yōu)立新) 頭孢哌酮-舒巴坦(Sulperaxon,舒普深) 舒他西林(Sultamicillin)3 他唑巴坦（Tazobactam，TAZ） 他唑巴坦-哌拉西林(特治星),其他β-內(nèi)酰胺類抗生

24、素,(一) 頭霉素類 Cephamycins 由鏈霉素獲得的,有A,B,C三型,以C型抗菌作用最強(qiáng) 頭孢西丁 Cefoxitin:為半合成頭霉素C,抗菌譜廣 G+,G-菌,厭氧菌,需氧菌,對質(zhì)粒或染色體介 導(dǎo)的β-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定. 頭孢美唑 Cefmetasole 頭孢替坦 Cefotetam 頭孢拉宗 Cerfbuperasone,(

25、二) 碳青霉烯類及青霉烯類,1 碳青霉烯類： 是一種新型β內(nèi)酰胺類抗生素 抗菌譜廣，對G+菌，G-菌，需氧菌，厭氧菌 對β內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定,,硫霉素 Thienamycin亞胺培南 Imipenem美羅培南 Meropenem：對人類腎去氫肽 酶-I穩(wěn)

26、 定，不需酶抑制劑。帕尼培南 Panipenem,,2 青霉烯類 抗菌譜廣，抗菌活性強(qiáng)。但化學(xué)性質(zhì)欠穩(wěn)定。有惡臭，難以推向臨床使用。,（三）單環(huán)β-內(nèi)酰胺類,氨曲南Aztneonam：對G-菌作用強(qiáng)，對β-內(nèi)酰酶穩(wěn)定卡蘆莫南Carumonam：抗菌譜同氨曲南,（四）氧頭孢烯類,拉氧頭孢Kafamoxef：抗菌譜廣，對G-菌活性強(qiáng)氟氧頭孢Flomoxef：對需氧菌，厭氧菌均有作用,碳青霉烯類比較,,

27、各代頭孢菌素適應(yīng)癥定位,多肽類抗生素,包括：萬古霉素 Vancomycin屬殺菌劑。其作用于細(xì)菌細(xì)胞壁，抑制蛋白合成，亦有抑制DNA合成的作用。去甲萬古霉素 Norvancomyein多粘菌素 Polymyxins桿菌肽 Bacitracin特點(diǎn)：抗菌譜窄，抗菌作用強(qiáng)，療效確切 但毒性突出，尤腎毒性,喹諾酮類抗生素,是一類全合成的抗菌藥通過干擾拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ，Ⅳ及DNA旋轉(zhuǎn)酶，阻礙

28、DNA 的合成 O O F OH OCH 3

29、 N N N H2N,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,氟喹諾酮類：環(huán)丙沙星 Ciprofloxacin氧氟沙星 Ofloxacin左氧氟沙星 Levofloxacin司帕

30、沙星四代：莫西沙星（拜復(fù)樂） 加替沙星：人工合成的四代，可用于萬古 無效的MRSA。,氨基糖甙類抗生素,機(jī)制：作用于細(xì)菌體內(nèi)核糖體，抑制細(xì)菌蛋白合成，破壞細(xì)胞膜完整性?？咕饔茫褐饕槍－桿菌。鏈霉素 結(jié)核慶大霉素卡那霉素 大腸桿菌，克雷伯，腸桿菌，變形桿菌，妥布霉素

31、 志賀，枸櫞酸桿菌 丁胺卡那索替米星,,,,大環(huán)內(nèi)酯類抗生素,作用：抑菌，殺菌作用潛在的免疫調(diào)理機(jī)能（14元環(huán)），通過下調(diào)致炎細(xì)胞因子，促炎癥細(xì)胞凋亡，抑制炎癥反應(yīng)。,,14元環(huán)— 紅霉素，克拉霉素，羅紅霉，地紅 霉素 15元環(huán)— 阿齊霉素16元環(huán)— 麥迪

32、霉素，螺旋霉素，交沙霉素， 柱晶白霉素，米歐卡霉素,抗菌作用——主要用于需氧G+菌，支原體，衣原體，軍團(tuán)菌，流感桿菌，卡地莫拉菌，淋球菌（新大環(huán)內(nèi)酯藥） 16元環(huán)一般對耐紅霉素的葡萄球菌 仍有效。,大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的新用途,肺部和呼吸道炎癥。直接抗菌;對哮喘，泛細(xì)支氣管炎治療作用抗腫瘤作用。凋亡與免疫，腫瘤與免疫間相互作用逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞多藥耐

33、藥。紅霉素逆轉(zhuǎn)急非淋白血病對高三尖杉酯堿，阿糖胞苷等體內(nèi)耐藥;預(yù)防化療期間感染發(fā)生,近年來出現(xiàn)多重耐藥球菌耐甲氧西林金葡菌（MRSA）耐甲氧西林腸球菌（MRSE）耐萬古腸球菌（VRE）耐青霉素肺炎鏈球菌（PRSP）,治療G+菌感染可選用的藥物,1）主要抗G+陽性菌的抗菌藥 青霉素類：青霉素G，青霉素V

34、 氨基糖甙：慶大霉素，阿米卡星，阿貝卡星耐青霉素酶的青霉素：苯唑西林，鄰氯西林， ß內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑：阿莫西林/克拉維酸，

35、 氟喹喏酮：環(huán)丙沙星，氧氟沙星， 氨芐西林/舒巴坦， 莫西沙星，加替沙星大環(huán)內(nèi)酯類：一代：紅霉素，柱晶白霉素， 磺胺類：磺胺甲惡唑/甲氧芐啶（SMZ/TMP）

36、 二代：羅紅霉素，克拉霉素，阿齊 霉素，

37、 林可霉素類：林可霉素，克林霉素 3）抗G+陽性厭氧菌的藥物糖肽類：萬古霉素，去甲基萬古霉素，替考拉寧 青霉素，大環(huán)內(nèi)酯，克林霉素 ，

38、 2）廣譜具有良好抗G+陽性菌作用抗菌藥 甲硝唑，替硝唑廣譜青霉素：氨芐西林，阿莫西林 難辨梭菌：甲硝唑（口服），萬古霉素（口頭孢菌素：第一，二，四代頭孢菌素 服），桿菌肽（口服）碳青霉烯類：亞胺培南，培尼

39、培南，美落培南 4）抗放線菌藥物 青霉素，大環(huán)內(nèi)酯，克林霉素 ，,,新靶位篩選,脂肽(daptomycin):已進(jìn)入三期臨床寡糖(ziracin)噻唑基肽(GE-zzfo),對耐萬古霉素的金葡菌(VR

40、SA)新對策,開發(fā)了新藥---- 達(dá)托霉素(在研究中):穿刺C膜釋放其內(nèi)物質(zhì) 而殺死細(xì)菌 利萘唑烷:抑制VRSA生成 奎奴普汀/達(dá)福普汀:可殺死99%的細(xì)菌,G-菌耐藥現(xiàn)狀及抗生素選用,1.大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌,是產(chǎn)ESRLs的主要菌株，產(chǎn)酶率在逐漸增加 對青霉素類，頭孢，單

41、環(huán)抗生素治療效果均差 泰能敏感率在96-99% 頭孢他啶居二位 特治星比單哌拉西林要好,,2.陰溝腸桿菌,高產(chǎn)頭孢菌素酶，亦可產(chǎn)生質(zhì)粒介導(dǎo)的ESBLs酶 泰能對其最敏感 頭孢吡肟（馬斯平）居二，頭孢他啶 特治星敏感率51% 舒普深為62%,3.非發(fā)酵G-桿菌,包括：綠膿假單胞

42、 不動桿菌 嗜麥芽窄食單胞菌 近年這些菌感染在上升，耐藥率也在上升,綠膿假單胞菌,不動桿菌,耐藥率居高不下，敏感率>70%的只有 泰能（85%），舒普深（69%）,嗜麥芽窄食單胞菌,具有多種耐藥機(jī)制，產(chǎn)生L1金屬β-內(nèi)酰胺酶 , 對泰能天然耐藥敏感性高的藥物—替卡西林（10%），舒普深（87%）頭孢他啶（85.7%），環(huán)丙沙星（35.7%），阿米卡星（21.4

43、%）,,當(dāng)前面對耐藥的對策1 嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥。病毒感染不用 預(yù)防用藥不常規(guī)用 2 抗生素的聯(lián)合應(yīng)用 3 輪換用藥

44、 4 掌握本病區(qū)細(xì)菌耐藥情況,,（一）抗菌藥物的聯(lián)合應(yīng)用 1 病原菌未明的重癥感染 2 混合感染 ：如 腹膜炎

45、 3 單一抗菌藥不能控制的重癥感染：如 敗 血癥 4 為減少毒性,,聯(lián)合用藥時需協(xié)同用藥 一般二聯(lián)即可

46、,三代或四代頭孢菌素 2個月,Β內(nèi)酰胺/酶抑制劑復(fù)合藥 2個月,+/-氨基糖甙類2個月,碳青霉烯類2個月,,,,,（二）抗生素的循環(huán)使用,經(jīng)驗(yàn)治療嚴(yán)重的全身感染,,,,3 R 原 則 Right time 恰當(dāng)?shù)臅r機(jī) Right p