溶栓治療新進(jìn)展

1、《溶栓治療新進(jìn)展》****醫(yī)院 **教授****年*月,STEMI治療概況STEMI溶栓治療 溶栓藥物的進(jìn)展,溶栓治療新進(jìn)展,,,,,管腔內(nèi)“紅”血栓：纖維蛋白和紅細(xì)胞,過渡區(qū)：纖維蛋白和血小板,,斑塊破裂區(qū)“白”血栓：富含血小板,富含脂質(zhì)的粥樣斑塊,溶栓后暴露出富含高度激活的血小板的過渡區(qū)血栓和白血栓，血小板再聚集，血栓形成，再閉塞,強化抗栓治療：阿司匹林、氯吡格雷

2、 血小板Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑 肝素、低分子肝素,,,血栓的病理生理學(xué),R.B. Jennings et al., Circulation 68-1 (1983) 25-36,,,,,,,,,,,,,,,,40 minutes,3 hours,96 hours,正常缺血壞死,AP = anterior papillary musclePP = posterior papillary muscle,AP,A

3、P,AP,PP,PP,PP,時間就是心肌 ，時間就是生命,冠狀動脈閉塞后的心肌壞死,,,,0h 1h 2h 3h 4h 5h 6h,,心肌壞死,血管梗塞時間,after: J. Schaper 1987,,STEMI治療目標(biāo),恢復(fù)心肌水平再灌注盡早、充分、持久,降低死亡率改善預(yù)后,Yusuf

4、S, et al. Circulation. 1990;82(suppl II):II-117-II-134.Schröder R, et al. J Am Coll Cardiol. 1995;26:1657-1664.,急性心肌梗死治療演變,50～60年代一般藥物治療，病死率30% 70年代CCU建立，病死率15% 80年代溶栓治療，病死率10% 90年代冠脈內(nèi)介入治療，病死率5% 新世紀(jì)冠脈血運重建+各種輔助

5、治療----血栓抽吸及遠(yuǎn)端保護裝置、抗血小板抗凝、Statins調(diào)脂、優(yōu)化心肌能量代謝等措施，病死率＜5%,,,,,,,溶栓治療對死亡率的影響ISIS-2（17187例患者）研究結(jié)果,after: ISIS-Group, Lancet II (1988) 349,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

6、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,死亡累計數(shù),隨機天數(shù),鏈激酶+阿司匹林,鏈激酶,阿司匹林,安慰劑,（死亡率下降53%）,FTT9個溶栓試驗薈萃分析ST抬高或BBB患者中，死亡率下降25%卒

7、中 1 %出血 0.7%Lancet 1994,343:311,治療延遲--死亡率獲益減少GISSI研究結(jié)果,< 1,< 3,3 - 6,6 - 9,時間（小時）,,,,,,,,,,,47%,,,,23%,,,,17%,,,,11%,,,,,,,,,,-20,-10,0,10,20,30,40,50,,GISSI Study Group, Lancet I (1986) 397,1小時內(nèi)開始溶栓治療，降低死亡

8、率47％；3小時內(nèi)治療，降低死亡率23％,,,,,Media campaignPatient education,縮短再灌注治療時間,Greater use of 9-1-1Prehospital Rx,MI protocolCritical pathwayQuality improvement program,,,,,Bolus lytics Dedicated PCI team,,5 min,< 30 min,D-

9、B ≤ 90 min,D-N ≤ 30 min,目標(biāo),,Prehospital ECG,,患者,,轉(zhuǎn)運,,入院,,再灌注,,治療目標(biāo),導(dǎo)致治療延遲的因素AMI治療的目標(biāo): 進(jìn)醫(yī)院到溶栓的時間 < 30 min,Adapted from Rogers WJ. Am J Med. 1995;99:195-206, with permission.,STEMI再灌注治療原則,盡早充分持久,院前溶栓的益處,0h

10、1h 2h 3h 4h 5h 6h,開通率,,發(fā)病時間,,,,,院內(nèi)溶栓治療院前溶栓治療,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0%,20%,40%,60%,80%,100%,,入院,EMIP Studiengruppe, N Engl J Med 1993; 329:383,院前溶栓治療 — 5項研究薈萃分析,EMIP

11、 5469 APSAC 55MITI 360 t-PA 33GREAT 311 APSAC 130Schofer 78 UK 43Castaigne 100 APSAC

12、 60所有研究 6318 RR 17% p=0.03,,,0,0.5,1.0,1.5,2.0,,,,,,,,,,,,,,差異率 ± 95% CI,治療開始時間,院前治療較好,院前治療較差,N,溶栓治療,分鐘,,院前溶栓,ACC/AHA指南,,ACCP指南：院前溶栓,院前溶栓的前提：救護車中有內(nèi)科醫(yī)生組織良好的EMS系統(tǒng)，有全職的醫(yī)療輔助人員，能夠傳遞12導(dǎo)聯(lián)心電圖接受過

13、心電圖和STEMI治療的培訓(xùn)，可以在線接受醫(yī)療中心的醫(yī)囑具有針對STEMI處理的富有經(jīng)驗的醫(yī)務(wù)人員且具有不斷改良的工作規(guī)程,STEMI溶栓治療,通常選擇溶栓治療的情況早期 ( 癥狀發(fā)作≤ 3 小時，介入治療延遲)不選擇介入治療 ? 無導(dǎo)管室或?qū)Ч苁艺加?? 血管穿刺困難 ? 無法到達(dá)有經(jīng)驗的導(dǎo)管室介入治療延遲 ? 轉(zhuǎn)運時間長 ? Door-to-balloon 超過90

14、分鐘 ? 延遲> 1小時 vs溶栓 (纖維蛋白特異性),再灌注治療的選擇--溶栓,如果癥狀 < 3小時而且介入治療沒有延遲，兩種治療策略均可,ACC/AHA STEMI guideline,溶栓治療建議--- ACC/AHA,無禁忌證，癥狀發(fā)作12小時內(nèi)STEMI應(yīng)該給與溶栓治療,無禁忌證，癥狀發(fā)作12小時內(nèi)且新出現(xiàn)LBBB，應(yīng)該溶栓治療,無禁忌證，癥狀發(fā)作12小時內(nèi)，12導(dǎo)心電圖符合后壁心肌梗死,無禁忌證，癥

15、狀發(fā)作12-24小時，持續(xù)伴有缺血癥狀并且≥ 2 個連續(xù)導(dǎo)聯(lián)的ST段抬高> 0.1 mV ，可以溶栓治療,溶栓治療建議—ACC/AHA,癥狀發(fā)作超過24小時，目前無癥狀的患者不進(jìn)行溶栓治療,12導(dǎo)心電圖僅有ST段壓低的患者不進(jìn)行溶栓，除非可疑后壁心肌梗死,溶栓治療的禁忌證,絕對禁忌證,顱內(nèi)出血病史已知器質(zhì)性腦血管病變 (例如, 動靜脈畸形)已知惡性顱內(nèi)腫瘤(原發(fā)或轉(zhuǎn)移)3個月內(nèi)的缺血性卒中，除外3小時內(nèi)缺血性卒中可疑主動脈

16、夾層活動性出血或出血素質(zhì) (月經(jīng)除外)3個月內(nèi)明顯的閉合性頭部或面部損傷,相對禁忌證,近期內(nèi)臟出血 (2 -4 周內(nèi)) 無法壓迫的血管穿刺 5天內(nèi)應(yīng)用鏈激酶或以往有過敏病史妊娠活動性潰瘍 正在應(yīng)用抗凝藥物：INR較高，出血危險較高,溶栓治療的禁忌證,溶栓治療并發(fā)癥及其局限性,開通率有限 溶栓后可能留有嚴(yán)重的殘余狹窄 出血并發(fā)癥 再閉塞率高溶栓治療的適應(yīng)證較為局限 溶栓藥物的效力越強，出血的危險性也增加,如何減少

17、不良事件？,嚴(yán)格掌握溶栓治療適應(yīng)證和禁忌證使用選擇性溶栓藥物：t-PA、r-PA根據(jù)患者個體選擇合適溶栓方案和劑量使用合適的輔助溶栓治療可以提高溶栓療效和安全性,靜脈溶栓治療中幾個爭論問題,溶栓治療的“時間窗” 溶栓藥物的選擇 溶栓試驗的終點 年齡 聯(lián)合用藥,溶栓治療失敗的原因分析,常見臨床特征：高齡、女性、癥狀不典型、不吸煙、既往有心梗死史、溶栓治療延遲機制：◆ 溶栓抵抗：尚未明確的遺傳學(xué)差異、血液中凝血與抗凝、纖

18、溶與抗纖溶等凝血和促凝因子的失衡、機械因素如血壓、室壁張力、血栓負(fù)荷、病變的復(fù)雜程度、斑塊與血栓的比例及再灌注后殘余狹窄等◆ 組織灌注抵抗：慢血流或無再流---微栓塞、遠(yuǎn)端血管收縮、內(nèi)皮細(xì)胞腫脹,溶栓藥物的選擇,理想的溶栓藥物,? 作用快速（5-15min）? 高效 (接近100% TIMI 3 完全開通)? 半衰期長，給藥方便 (靜脈推注，持續(xù)有效) ? 纖維蛋白特異性? 不良事件發(fā)生率低, 尤其是嚴(yán)重出血（顱內(nèi)出血

19、） ? 抵抗 PAI-1? 再閉塞率低? 遠(yuǎn)期療效? 無抗原性? 性價比高,F. v. d. Werf, Eur Heart J 1999; 20:1452,溶栓藥物分類,第一代 溶栓藥物 鏈激酶 尿激酶 非特異性纖溶酶原激活劑，出血危險較高 第二代 溶栓藥物 rtPA 特異性纖溶酶原激活劑

20、 第三代 溶栓藥物 rPA TNK-tPA nPA 再通率高，半衰期更長，給藥方便,不同溶栓藥物的比較,?分子量 (D) 47,000 54,000 65,000 65,000 53,600?活化纖維蛋白原?纖維蛋白特異性

21、 - + + + + ++++ ++?血漿半衰期 (min) ~20 10-15 4-6 20 37?溶栓速度

22、 + + + + + + ++++ ++++?全身作用 + + + + + + + - ++?肝素輔助治療 否

23、 是 是 是 是? PAI-1抵抗 否 否 否 是 否?低血壓 是 否

24、 否 否 否?過敏反應(yīng) 是 否 否 否 ?,,直接 直接 直接 直接 直接,r-PA

25、和t-PA藥理學(xué)特性比較,瑞替普酶(rPA)相關(guān)的大型臨床試驗,前期： INJECT、RAPID-1、RAPID-2 后期： GUSTO-Ⅲ,INJECT試驗rPA與鏈激酶死亡率的比較,RAPID-2: rPA組與 rt-PA 組開通率 (TIMI 2~3)和完全再灌注率(TIMI 3)比較,Bode C et al. Circulation. 1996;94:891-898,GUSTO-III 試驗結(jié)果（n=15059),30天

26、死亡率： rt-PA組： 7.2% r-PA組： 7.5% （P=0.54)卒中發(fā)生率：,rt-PA組：1.64% r-PA組：1.79%結(jié)果：兩組療效和安全性相當(dāng),國產(chǎn)瑞替普酶（瑞通立） Ⅱ期多中心隨機、平行、對照臨床研究,研究結(jié)論根據(jù)臨床指標(biāo)判斷瑞通立組與T-PA組溶栓后30、60、90及120分鐘梗死相關(guān)血管再通率無統(tǒng)計學(xué)差異溶栓后90分鐘冠狀動脈造影結(jié)果表明，瑞通立組與T-PA組組梗死相關(guān)動脈再通率與完全再通