疼痛藥物治療新進(jìn)展

1、疼痛藥物治療新進(jìn)展,重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院張健,疼痛治療的現(xiàn)代觀念*疼痛是一種疾病*疼痛永遠(yuǎn)是惡性的，需要治療*疼痛是傷害性或潛在組織損傷引起的不愉快感覺，常 伴有內(nèi)分泌、代謝、免疫和精神—心理改變*慢性疼痛治療更強調(diào)綜合療法，包括：藥物、心理治 療、物理治療、神經(jīng)阻滯和神經(jīng)切斷等,感知,調(diào)節(jié),傳導(dǎo),轉(zhuǎn)換,疼痛發(fā)生機制,2 傳導(dǎo)對乙酰氨基酚硬膜外阻滯局麻,1 轉(zhuǎn)換NSAIDSCOX-2 抑制劑關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射

2、局麻,4 下行調(diào)節(jié)曲馬多 阿片類,3 感知阿片類曲馬多,,Adapted from Julius & Basbaum. Nature 2001;413(6852):203,不同藥物在疼痛產(chǎn)生通路上的作用點不同,非甾類消炎藥在疼痛治療中的應(yīng)用,非甾類消炎藥有多種分類方法，如 －根據(jù)作用的受體分為COX1和COX2抑制劑 －根據(jù)理化性質(zhì)分為酸類和非酸類 －根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)分為乙酸類、丙酸類、烯酸類、昔康類、

3、昔布類等 －根據(jù)作用時間和強度可分為如高強度長時間、低強度短時間等通過抑制環(huán)氧化酶，導(dǎo)致炎性前列腺素合成減少和痛閾增高是鎮(zhèn)痛、消炎、解熱的主要作用機制,非甾類消炎藥在疼痛治療中的應(yīng)用,酸性非甾類消炎藥的共同特征 －pka3.5-5.5 －血漿蛋白結(jié)合率高(95%-99.7%) －解熱鎮(zhèn)痛有封頂效應(yīng) －消化道毒性和心血管潛在風(fēng)險沒有封頂效應(yīng) 故臨床上不能同時使用兩種非甾類消炎藥，也不能超過規(guī)

4、定劑量使用藥物非酸類非甾類消炎藥包括對乙酰氨基酚和萘丁美酮等,,,,非甾體類抗炎藥（NSAIDs）,花生四烯酸,前列腺素,,催化酶,環(huán)氧化酶(COX),,,（有兩種COX異構(gòu)體）,COX-I結(jié)構(gòu)酶存在于多種組織人體正常成分誘導(dǎo)產(chǎn)物PGE2等可保護(hù)胃粘膜,COX-II誘導(dǎo)酶存在于炎癥部位炎癥誘導(dǎo)產(chǎn)生誘導(dǎo)產(chǎn)物PG導(dǎo)致炎癥介質(zhì)釋放,誘發(fā)疼痛和炎癥,,,,,,,,COX 途徑和 NSAIDs, COX-2,,,,,花生四烯

5、酸(一種脂肪酸),,,,,COX-1,,COX-2,正常組成,腦腎臟卵巢 子宮,,可誘導(dǎo)的,炎癥某些腫瘤發(fā)熱,COX-2抑制劑,NSAIDs,(-),(-),,,胃的細(xì)胞保護(hù)作用腎鈉/水平衡血小板凝集,糖皮質(zhì)激素(阻斷 mRNA 表達(dá)),(-),正常組成,消化道潰瘍/出血和心肌缺血/中風(fēng)危險因素,,,,,,,,劑量依賴的毒性不能耐受, 消化不良胃腸出血潰瘍，出血 / 穿孔,上消化道,腎,液體潴留,浮腫，高血壓腎

6、功能不全 / 衰竭– 急性 / 慢性心衰,抗血小板作用,,,血管性水腫,支氣管痙攣,促使血液丟失,高致敏性,NSAIDs – 關(guān)注安全性,,,Graumlich JF. Postgrad Med. 2001;109(5):117-20, 123-8.,NSAIDs – 胃腸毒性,每年在美國由于NSAIDs引起的胃腸并發(fā)癥住院>100,000估計引起 15,000～16,500 死亡 每年在英國18,000例上消化道急癥住

7、院直接與NSAIDs使用有關(guān)(總數(shù)的30%)估計引起 2,500患者死亡,Calculated from: Blower AL et al., Aliment Pharmacol Ther, 1997,,VIGOR: 血栓、心血管副反應(yīng),出現(xiàn)不良事件的患者數(shù),心血管相關(guān)死亡事件的危害比（95%可信區(qū)間）,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,1,2,2.06,,,,,,3,,,,,,,,,,,,5,4,,,,,,6,,,,,

8、酮洛芬,,吡羅昔康,,吲哚美辛,,萘普生,,布洛芬,,1.61,2.86,1.70,2.26,1.84,1.90,阿司匹林,任何NSAIDs,42,2,7,10,7,4,12,Sudbo J et al. 2005. Manuscript submitted.,NSAIDs 增加心血管相關(guān)死亡風(fēng)險,2005年的一項基于人群的對照研究選取了1975～2003年間454名斯堪的那維亞口腔癌患者以及性別、年齡相匹配的454名對照受試者,心血管

9、相關(guān)死亡事件數(shù),,,,,FDA關(guān)于NSAIDs與CV/GI風(fēng)險的決議,FDA要求所有處方類NSAIDs的說明書加以“黑框警示”，告知患者此類藥有潛在的發(fā)生CV和嚴(yán)重的、甚至危及生命的GI出血風(fēng)險FDA要求廠家修改所有非處方類NSAIDs的說明書，增加有潛在CV和GI風(fēng)險的內(nèi)容FDA要求修訂NSAIDs的用藥指南，應(yīng)告知患者此類藥物存在嚴(yán)重的潛在的CV/GI風(fēng)險這些藥包括我們常用的扶他林、芬必得、西樂葆等,美國食品藥品管理局新藥、

10、藥物流行與統(tǒng)計辦公室負(fù)責(zé)人備忘錄--2005年4月6日科學(xué)雜志公布,,是非酸類非甾類消炎藥 －pKa為中性 －血漿蛋白結(jié)合率低(20%-40%)，全身均勻分布 －僅有解熱鎮(zhèn)痛作用，幾無抗炎作用易于透過血腦屏障，故有中樞和外周雙重作用 －通過抑制COX3同工酶，抑制周圍和脊髓前列腺素釋放 －對有脊髓止痛作用的血清素有一定效應(yīng) －可減少中樞NO產(chǎn)生是疼痛治療的一線藥物 －嚴(yán)重副作用發(fā)生率低，主

11、要表現(xiàn)在肝臟,以中樞作用為主 －劑量不超過4克/天或合劑不超過2克/天 －當(dāng)大劑量（10-15克）使用時，可能出現(xiàn)嚴(yán)重的肝臟副作用,對乙酰氨基酚(APAP),,阿片及非阿片機制阿片鎮(zhèn)痛效應(yīng)曲馬多及其主要代謝物通過作為激動劑與mu受體結(jié)合非阿片神經(jīng)遞質(zhì)抑制效應(yīng)抑制5-羥色胺和去甲腎上腺素重攝取產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用；,曲馬多(Tramadol),,,是非阿片類的中樞類鎮(zhèn)痛藥，對傷害性和神經(jīng)性疼痛都有良好的效果,,,,,不良反應(yīng)

12、惡心,嘔吐出汗,口干眩暈,嗜睡出現(xiàn)不良反應(yīng)的可能性女性>男性（20%）非煙民>煙民（20%）與年齡相關(guān)老年人、女性、體弱者是較容易出現(xiàn)不良反應(yīng)的人群！,曲馬多(Tramadol),*此類不良反應(yīng)都是一過性的，多數(shù)病人3-5天即可耐受*作用機制不涉及前列腺素，沒有潛在消化道或心血管損傷危險,,惡心、嘔吐等不良反應(yīng)的預(yù)防和處理方法低劑量起步，首劑1片甚至0.5片，逐步加量服用后減少活動或睡前服用加用胃復(fù)安（

13、1-2片，TID）或地塞米松（5-10mg，每天1次）等止吐劑,,,,及通安(氨酚曲馬多),每片含37.5mg曲馬多+325mg對乙酰氨基酚用于中到重度疼痛短期治療 沒有NSAIDs和COX-2相關(guān)的胃腸道和心血管副反應(yīng)（GI/CV風(fēng)險）不是國家二類精神藥品，處方方便1–2片，q4–6或按需給藥, 每天不超過6片,疼痛治療很不充分,疼痛發(fā)病廣泛，治療不充分，影響深遠(yuǎn)2004年歐洲一項針對慢性痛的調(diào)研顯示：在30,701名反

14、饋者中，有5,627 人(18%)有中到重度疼痛平均疼痛持續(xù)時間是7.0 年1.304人(62%) 不能工作529人(22%)由于疼痛患有抑郁癥459人(20%)說他們的醫(yī)生不認(rèn)為疼痛是個問題 只有487人(22%)去看疼痛?？漆t(yī)生參與調(diào)研的國家有英國、法國、德國、意大利、西班牙、波蘭、瑞典、挪威、丹麥、荷蘭、比利時和盧森堡,就診時患者NRS評分中度以上占 67.0％,骨科門診患者目前疼痛指數(shù),中國醫(yī)師學(xué)會2007年骨科疼痛

15、調(diào)研報告,n=5866,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,12%,2%,18%,49%,4%,58%,0%,10%,20%,30%,40%,50%,60%,70%,鎮(zhèn)痛效果不佳,起效慢,消化道不良反應(yīng),心血管不良反應(yīng),肝腎損害,其它,n=2164,患者對NSAIDs類藥物的評價,中國醫(yī)師學(xué)會2007年骨科疼痛調(diào)研報告,,NSAIDs不能滿足OA患者需求,64～75％OA病情無改善患者,63～76％復(fù)發(fā)OA疼痛無改善患者,經(jīng)C

16、OX-2治療后，64％～75％OA患者病情無改變經(jīng)COX-2治療后，63％～76％復(fù)發(fā)OA患者疼痛無改變,Bensen WG, Mayo Clin Proc 1999;74:1095-105;Zhao SZ, Pharmacotherapy 1999;19:1269-78,疼痛治療的新視角,疼痛治療是疾病治療的重要組成部分治療疼痛的目的是最大程度的止痛，最小的副作用和提高生活質(zhì)量有研究表明，全面進(jìn)行疼痛治療將有助于延長患者的生存

17、在慢性疼痛應(yīng)盡可能選用控緩釋藥物，速釋藥物可用于藥物滴定和治療爆發(fā)痛在急性疼痛應(yīng)選擇作用時間短、可控性強的藥物,鎮(zhèn)痛治療的新理念,多模式鎮(zhèn)痛的倡導(dǎo)疼痛的產(chǎn)生過程復(fù)雜，單一的藥物和方法不可能達(dá)到充分鎮(zhèn)痛并使不良反應(yīng)減少多模式鎮(zhèn)痛方案，通過不同鎮(zhèn)痛機理的藥物相加和協(xié)同以達(dá)到充分鎮(zhèn)痛，同時因藥物劑量的減低而使不良反應(yīng)減少不同時使用兩種阿片類藥物，也不同時使用兩種非甾類消炎藥,摘自衛(wèi)生部醫(yī)政司編寫的《麻醉藥品臨床使用與規(guī)范化管理培訓(xùn)教

18、材》,,,,,,,聯(lián)合鎮(zhèn)痛優(yōu)勢,Kehlet H, Dahl JB. Anesth Analg. 1993;77:1048-1056.Playford RJ, et al. Digestion. 1991;49:198-203.,由于鎮(zhèn)痛機制互補，協(xié)同作用，增強鎮(zhèn)痛效果減少每種鎮(zhèn)痛劑的劑量可能減輕每種藥物的副反應(yīng),阿片類/曲馬多,NSAIDs對乙酰氨基酚神經(jīng)阻滯劑,協(xié)同作用,,,鎮(zhèn)痛治療的新理念,超前性抗抑郁治療,及通安的作

19、用機制,多位點阻滯,疼痛傳導(dǎo)階段（APAP、曲馬多）,疼痛調(diào)節(jié)階段（曲馬多，APAP）,疼痛感知階段（曲馬多）,良好的疼痛緩解,,術(shù)后鎮(zhèn)痛的四個歷程,1.上世紀(jì)70年代前治療不足階段 肌注度冷丁是主要治療方法 2.上世紀(jì)80年代到90年代 硬膜外嗎啡鎮(zhèn)痛的時代 3.上世紀(jì)90年代后 PCA時代 4.當(dāng)今多模式鎮(zhèn)痛.超前鎮(zhèn)痛.和PCA時代,急性疼痛治療,PC

20、A仍是術(shù)后疼痛最重要的治療方法多模式鎮(zhèn)痛廣泛用于術(shù)后鎮(zhèn)痛尤其是門診手術(shù)鎮(zhèn)痛，采用的藥物包括對乙酰氨基酚、NSAIDs、曲馬多及氨酚曲馬多（及通安）為減低有創(chuàng)給藥帶來的血管內(nèi)導(dǎo)管移位，血管并發(fā)癥，病人制動引起的不適和術(shù)后即刻止痛藥銜接不當(dāng)產(chǎn)生的空隙，無創(chuàng)給藥法是發(fā)展方向之一,急性疼痛管理的未來,PCA貼劑的特點,第一個病人自控式鎮(zhèn)痛貼劑按需供藥 可置于上臂和前胸部位10分鐘連續(xù)給藥每小時可以6次給藥，每次40-µg

21、每天不超過80次給藥，然后自動失活相對于安慰劑療效卓越和IV PCA嗎啡療效相當(dāng)安全性和耐受性好在歐洲和美國已有超過 5,000名病人參加研究試驗2007年11月22日，強生公司IONSYS在歐洲正式上市,慢性疼痛和持續(xù)性疼痛定義：持續(xù)性疼痛是指中度到重度，在特定情況下不能自行緩解的疼痛，可能伴有抑郁、焦慮等改變，如不及時治療，持續(xù)6個月以上，即成為慢性疼痛。對患者影響：生活質(zhì)量降低，軀體功能障礙，殘疾，常伴有焦

22、慮、抑郁甚至自殺企圖治療目的：減輕疼痛，改善功能,慢性疼痛的最常見原因：背痛、頸痛、頭痛、口面痛神經(jīng)病理性疼痛纖維肌性疼痛骨骼肌和風(fēng)濕痛,慢性疼痛治療的新觀念,從單純鎮(zhèn)痛到更加關(guān)注付作用副作用高危人群的確定和分層區(qū)分疼痛的性質(zhì)（持續(xù)痛和爆發(fā)痛），分別采用控緩釋藥物和速釋藥物多模式鎮(zhèn)痛,慢性疼痛的治療,阿片類藥物仍是主要的鎮(zhèn)痛藥，不同劑型給藥和聯(lián)合激動藥與小劑量拮抗藥，激動拮抗藥糾正其副作用是主要的關(guān)注點對COX2的中樞