心絞痛治療新進(jìn)展

1、冠心病心絞痛治療新進(jìn)展,,,是冠狀動脈供血不足，心肌急劇的、暫時的缺血與缺氧所引起的陣發(fā)性胸痛穩(wěn)定型心絞痛不穩(wěn)定型心絞痛初發(fā)型心絞痛惡化型心絞痛臥位型心絞痛變異型心絞痛中間綜合征梗死后心絞痛,心絞痛Angina Pectoris,心絞痛的危害,,對生活質(zhì)量的影響頻繁心絞痛，運動耐量↓→活動受限，喪失勞力,社會負(fù)擔(dān)：占醫(yī)療費用相當(dāng)大比重，絕大多數(shù)用于住院及再灌注治療,Heart. 2006 May; 92(5):

2、619–624,病 因,主要原因：冠狀動脈粥樣硬化和血栓形成 其次是冠脈痙攣心臟X綜合癥非冠心病因素：主動脈瓣狹窄或關(guān)閉不全原發(fā)性肥厚型心肌病先天性冠狀動脈畸形風(fēng)濕性冠狀動脈炎等 多發(fā)性大動脈炎梅毒性主動脈炎,心絞痛的鑒別診斷,心源性胸痛急性心梗非冠心病引起心絞痛主動脈狹窄主動脈關(guān)閉不全肥厚型心肌病先天性冠狀動脈畸形風(fēng)濕性冠狀動脈炎等多發(fā)性大動脈炎梅毒性主動脈炎心臟X綜合癥,非心絞痛的胸痛肺

3、源性胸痛神經(jīng)肌肉疾病肋骨源性疼痛消化道疾病心臟神經(jīng)官能癥,動脈粥樣硬化:系統(tǒng)病變、全程炎癥、慢性進(jìn)展、急性突變,CRP=C-reactive protein; LDL-C=low-density lipoprotein cholesterol.Libby P. Circulation. 2001;104:365-372; Ross R. N Engl J Med. 1999;340:115-126.,病人“穩(wěn)定”和“不穩(wěn)定”

4、會在瞬間改變,,,,,血栓,膽固醇斑塊,,冠狀動脈,,健康心肌,,死亡心肌,,心臟事件,,動脈,,斑塊破裂點,,血栓,,斑塊出血伴破裂,心絞痛發(fā)生機(jī)理,冠脈血供冠脈灌流量主動脈舒張壓心室舒張間期冠脈大支的血流阻抗冠脈小支的血流阻抗冠脈血氧含量,心肌氧耗二重乘積：心率×收縮壓心肌收縮強(qiáng)度(收縮壓增高時↑)心肌張力(勞累、激動、左心衰時↑)心率,勞力型心絞痛分級（CCS）,治療原則與方法,終止發(fā)作：休息、吸

5、氧、硝酸酯制劑預(yù)防發(fā)作：抗心肌缺血減少心肌氧耗改善冠脈供血改善心肌代謝抗動脈粥樣硬化抗凝血抗血脂紊亂抗炎癥控制其它危險因素,介入治療,ACS患者應(yīng)盡早直接PCI穩(wěn)定心絞痛病人應(yīng)酌情進(jìn)行PCI分叉復(fù)雜病變簡單化介入治療左主干病變是介入治療的適用證,外科冠狀動脈搭橋手術(shù),適應(yīng)癥 左主干病變 冠狀動脈多支病變 穩(wěn)定心絞痛無法介入治療 梗死后心絞痛、室壁瘤,穩(wěn)定性心絞痛治療的主要目的,,改善生活質(zhì)量減輕癥狀，

6、減少心絞痛發(fā)作 B,CCB,NT,,改善生存預(yù)后預(yù)防心肌梗死和死亡 A,B,Cl,C,Nicorandil TrimetazidineRanolazine,,內(nèi)容提要,心絞痛診斷要點心絞痛治療原則與方法心絞痛藥物治療新進(jìn)展總 結(jié),抗心絞痛藥物的臨床使用,,,β受體阻滯劑改善心肌缺血的機(jī)制,*冠脈竊血：缺血區(qū)血流通過側(cè)枝循環(huán)倒流至非缺血區(qū),Eur Heart J. 2006;27

7、(11):1341-81,心臟β1受體,心臟β1受體,β受體阻滯劑的選擇應(yīng)用,穩(wěn)定性心絞痛治療指南推薦：β１受體高度選擇性無內(nèi)在擬交感活性脂溶性,European Heart Journal (2006) 27, 1341–1381,比索洛爾：?1選擇性最高的?受體阻滯劑,19,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,0.5,ST,(mV)

8、,0.4,0.3,0.2,0.1,0,,4 h,8 h,,24,h,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,n = 10,,,,,,±,SEM,x,,比索洛爾-有效改善穩(wěn)定性心絞痛患者的心肌缺血,隨機(jī)、雙盲，交叉試驗,Prager G et al. DMW 1984; 109: 1914–1917,20,,,,,,,,,,,,,,,,,,30,000,25,000,20,000,15,000,0,– 0

9、.1,– 0.2,– 0.3,,,,,,,,,,,,,n = 12,(mV),Placebo,Placebo,Bisoprolol 5 mg,Bisoprolol,10 mg,(beats/min x mm Hg),0,12,24,,h,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

10、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,RPP,,ST,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,Bisoprolol 5 mg,Bisoprolol,10 mg,±,SEM,x,,比索洛爾-有效降低運動時的心肌耗氧量,蹬車運動試驗,Dorow P quoted by Wagner G. J Cardiovasc Pharmacol 1986; 8 (Supp

11、l. 11): 160–166,21,von Arnim Th et al. JACC 1995; 1: 231–230,TIBBS研究簡介Total Ischaemic Burden Bisoprolol Study,研究目的：評價對于穩(wěn)定性心絞痛病人，比索洛爾或緩釋硝苯地平對心絞痛發(fā)作和24h缺血晝夜節(jié)律的影響試驗設(shè)計：隨機(jī)雙盲平行對照研究，采用48小時Holter監(jiān)測研究對象：330名穩(wěn)定性心絞痛患者，運動試驗陽性，至少兩次

12、一過性心肌缺血比索洛爾 10mg OD 4周， 20mg OD 4周 硝苯地平緩釋片 20mg bid 4周， 40mg bid 4周,TIBBS研究結(jié)果：比索洛爾有效改善心肌缺血,TIBBS研究表明比索洛爾有效降低心臟事件,比索洛爾降低穩(wěn)定性心絞痛患者心臟事件（死亡、心梗、不穩(wěn)定心絞痛入院）發(fā)生率11%,Von Arnim Th, et al.JACC,1996;28:20-24,比索洛爾10mg qd,小 結(jié),β受體阻滯

13、劑是心絞痛治療的基石β1受體阻滯是發(fā)揮治療作用的關(guān)鍵, 比索洛爾是目前選擇性最高的β1受體阻滯劑比索洛爾即可有效減少心肌缺血，又可顯著減少心血管事件，特別是死亡事件,抗心絞痛藥物的臨床使用,,,尼可地爾--首個上市的鉀離子通道開放劑,Am J Cardiol.1989; 63 : 18-24,煙酰胺結(jié)構(gòu)合并硝酸基,激活鳥苷酸環(huán)化酶，促使鈣離子外流, 舒張體靜脈和冠脈，降低心臟前負(fù)荷，防治脈狀動脈痙攣,細(xì)胞膜超極化，抑制電位依賴鈣離

14、子內(nèi)流，舒張小冠脈和阻力血管，增加冠脈血流，降低心臟后負(fù)荷,,,血管平滑肌,,,,,,尼可地爾,,,,,,,,,,,,尼可地爾的抗心絞痛作用機(jī)制,,激活Ca2+泵，鈣離子外流 降低收縮蛋白對Ca2+的敏感性,Ca2+通道關(guān)閉，Ca2+內(nèi)流↓,,微循環(huán)結(jié)構(gòu)示意圖,治療各種類型心絞痛,勞力型心絞痛不穩(wěn)定性心絞痛、臥位心絞痛、變異型心絞痛、和心肌梗死后心絞痛等治療8349例心絞痛患者療，總有效率71.8%在控制心絞痛癥狀上，尼可地爾

15、優(yōu)于單硝酸異山梨酯（P<0.05）,研究對象:中國臨床試驗232 例穩(wěn)定性心絞痛患者研究設(shè)計：隨機(jī)，雙盲，多中心，陽性對照方法:尼可地爾 5mg, tid單異山梨醇酯(ISMN) 20mg, bid,尼可地爾顯著減少心絞痛發(fā)作，且效果優(yōu)于單硝酸異山梨醇酯,與硝酸酯類藥物相比,Circ J 2007; 71: 826-833,尼可地爾顯著減少變異性心絞痛發(fā)作次數(shù),研究對象：32 例變異性心絞痛患

16、者發(fā)作時ST段抬高>0.1 mV研究設(shè)計：單盲，動態(tài)心電圖監(jiān)測研究方法:尼可地爾5 mg, qid,Kishida et al, Clin Pharmacol Ther (1987),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,1,2,3,4,5,安慰劑,尼可地爾,安慰劑,/天,發(fā)作次數(shù),P<0.001*,P<0.05*,*與基線相比,尼可地爾在不穩(wěn)定性心絞痛患者中的療效,研究目的評價尼可地

17、爾抗UAP患者心肌缺血和心律失常作用研究設(shè)計多中心、隨機(jī)、雙盲、平行組、安慰劑對照研究188例不穩(wěn)定性心絞痛患者，包括用于心律不齊和短暫性心肌缺血分析的隊列在標(biāo)準(zhǔn)藥物治療的基礎(chǔ)上，口服尼可地爾20mg，一天兩次或匹配的安慰劑至少48小時48小時Holter 心電圖監(jiān)測來評估短暫心肌缺血和心律失常研究終點無癥狀或疼痛的短暫心肌缺血的發(fā)作例數(shù)心律失常(室性心動過速和室上性心動過速)的發(fā)作例數(shù),Patel DJ et al.

18、Eur Heart J, 1999; 20: 51,短暫性心肌缺血,有癥狀,,無癥狀,,,尼可地爾,n=89,,安慰劑,n=99,p=0.0028,,,,,,發(fā)作次數(shù),尼可地爾有效減少短暫性心肌缺血發(fā)作,,Patel DJ et al. Eur Heart J, 1999; 20: 51,73次,37次,室性心動過速,室上性心動過速,p<0.001,p=0.0017,Patel et al, 1999,,,,,發(fā)作次數(shù),尼可地爾有

19、效減少室性和室上性心動過速,Patel DJ et al. Eur Heart J, 1999; 20: 51,研究目的：研究尼可地爾與現(xiàn)有治療合用對勞力型心絞痛患者 長期預(yù)后的影響試驗設(shè)計：雙盲、隨機(jī)、尼可地爾與安慰劑對照研究對象：高危穩(wěn)定性勞力型心絞痛患者5,126例研究方法：尼可地爾( 20-40mg/d)或安慰劑，所有患者均接受 標(biāo)準(zhǔn)抗心絞

20、痛治療，治療1-3年（平均隨訪1.6年） 研究終點：冠心病死亡、非致死性心肌梗死、由于心源性胸痛 導(dǎo)致的意外住院,尼可地爾對心血管事件的影響 (IONA),Lancet 2002;359:1269-75,尼可地爾主要終點事件顯著下降,冠心病死亡，非致死性MI，或因心源性胸痛的非計劃入院,IONA 研究組. Lancet 2002; 359: 1269,風(fēng)險下降17%

21、p=0.014,,,0.5,0,,,無事件比例%,隨訪年數(shù),1.0,0.9,0.8,0.7,0.6,0.5,1.5,2.0,2.5,3.0,1.0,冠心病死亡, 非致死性心梗, 不穩(wěn)定性心絞痛,尼可地爾顯著減少急性冠脈綜合征發(fā)生風(fēng)險,,隨訪時間（年）,100%,90 %,80 %,70 %,風(fēng)險下降21%，P=0.028,,無事件比例,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,3.0,,,所有心血管事件,尼可地爾顯著減少所有心血管事件

22、發(fā)生風(fēng)險,,所有心血管事件：心血管死亡，非致死性心梗，非致死性卒中，因短暫性 缺血發(fā)作住院，因心源性胸痛計劃外住院,IONA 研究組. Lancet 2002; 359: 1269,風(fēng)險下降14%P=0.027,100%,90 %,80 %,70 %,60 %,,,,無事件比例,隨訪年數(shù),0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,3.0,,,日本冠心病 (JCAD)研究,研究目

23、的. JCAD研究是一項多中心 (217中心), 協(xié)作性，前瞻性，觀察性，在大樣本量冠心病患者中進(jìn)行的臨床試驗。調(diào)查日本的冠心病危險因素，藥物治療現(xiàn)狀以及治療結(jié)果的比較研究對象和方法 JCAD研究連續(xù)入組缺血性心臟病病人，要求冠脈造影檢查時至少一支主冠脈75%以上狹窄喜格邁組2,558名，安慰劑組2,558名研究劑量: 尼可地爾5mg tid，對照組為安慰劑隨訪時間：平均隨訪時間為2.7年,JCAD 研究組

24、. Circ J 2010; 74: 503 – 509,,,,,尼可地爾顯著減少全因死亡,,10,7.5,患者百分比 （%）,0,0.5,1.5,2,2.5,3,隨訪年數(shù),,,,,,,,,,,0,1,,,5,2.5,,35%,全因死亡,p=0.0007,JCAD 研究組. Circ J 2010; 74: 503 – 509,尼可地爾顯著減少心臟死亡,,,喜格邁®顯著減少急性致死性心肌梗死的發(fā)生,JCAD 研究組. Circ

25、 J 2010; 74: 503 – 509,,,尼可地爾顯著減少充血性心力衰竭,,10,7.5,患者比例 （%）,0,0.5,1.5,2,2.5,3,隨訪年數(shù),,,,,,,,,,,0,1,,,5,2.5,,33%,P=0.0134,充血性心力衰竭,JCAD 研究組. Circ J 2010; 74: 503 – 509,小 結(jié),經(jīng)冠脈造影證實的冠心病高危心肌缺血患者，給予 15 mg nicorandil 使所有死亡減少35%，特別

26、是減少致死性心肌梗死和心血管死亡,2006年歐洲心臟學(xué)會(ESC)穩(wěn)定性心絞痛指南,尼可地爾列為改善癥狀的治療藥物 I級推薦(證據(jù)水平C)指出“B受體阻滯劑不能耐受或療效較差，嘗試單藥治療：鈣通道阻滯劑(CCB，A)、長效硝酸酯(c)、尼可地爾(C)”,2007年美國心臟病學(xué)會／美國心臟學(xué)會(ACC／AHA)對UA／非ST段抬高心肌梗死(NSTEMI)患者診治指南,K 一ATP通道開放劑在UA／NSTEMI治療中具有血流動力

27、學(xué)和心肌保護(hù)方面的益處,尼可地爾具有獨特的作用機(jī)制，與現(xiàn)有抗心絞痛藥物機(jī)制互補有效緩解各種類型心絞痛和心肌缺血臨床試驗證實，尼可地爾可以有效減少心絞痛患者心血管事件的發(fā)生，改善預(yù)后,尼可地爾臨床應(yīng)用小結(jié),心絞痛治療目的：控制癥狀，改善預(yù)后，提高無癥狀生存率心絞痛需要綜合治療，藥物治療是基礎(chǔ)，PCI很重要現(xiàn)有抗心絞痛藥物中，只有β-受體阻滯劑和尼可地爾同時具有控制心絞痛癥狀和改善長期預(yù)后的作用，作用機(jī)制互補，是臨床聯(lián)合治療的新選擇