糖尿病治療新進(jìn)展

1、糖尿病治療新進(jìn)展,仁濟(jì)醫(yī)院內(nèi)分泌科 劉 偉,糖尿病: 全球面臨的威脅,,,,,1型 2型共計(jì),3.5 115118,4.4 147151,5.5215221,1995,2000,2010,,,Amos AF et al. Diab. Med 1997; 14: 57-585,,百萬(wàn),,1 2 3 4 5 6 7 8 910Total,印度中國(guó)美國(guó)俄聯(lián)邦日本巴西印度尼西

2、亞巴基斯坦墨西哥Ukraine所有其他國(guó)家,19.4 16.0 13.9 8.9 6.3 4.9 4.5 4.3 3.8 3.6 49.7135.3,印度中國(guó)美國(guó)巴基斯坦印度尼西亞俄聯(lián)邦墨西哥巴西l埃及日本所有其他國(guó)家,57.2 37.6 21.9 14.5 12.4 12.2 11.7 11.6 8.

3、8 8.5103.6300.0,2型糖尿病患者估計(jì)前10位的國(guó)家,,,,,,,,,,,,排名,國(guó)家,國(guó)家,1995(百萬(wàn)),2025(百萬(wàn)),King H, et al. Diabetes Care 1998;21:1414–31.,糖尿病的定義,糖尿病是胰島素分泌的缺陷或/和胰島素作用障礙，導(dǎo)致的一組以慢性高血糖為特征的代謝性疾病。慢性高血糖可導(dǎo)致多種組織，特別是眼、腎臟、神經(jīng)、心血管的長(zhǎng)期損傷、功能缺陷和衰竭。,Am

4、erican Diabetes Accosiation, 2003,WHO血糖指標(biāo)圖示,,,,,,,,,糖尿病,,IGR,,,空腹血糖 (mmol/L),75g OGTT2小時(shí) 血糖值(mmol/L),7.0,6.1,7.8,11.1,正常糖耐量,IFG,IGT,,IGR=IFG+IGT,,,糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)的確立：血糖與微血管并發(fā)癥的關(guān)系,◆ FPG ? 2hPG ▲ HbA1c,Diabetes Care

5、 26, Supplement 1, Jan 2003,FPG(mg/dl) 42- 87- 90- 93- 96- 98- 101- 104- 109- 120- 2hPG (mg/dl) 34- 75- 86- 94- 102- 112- 120-

6、133- 154- 195- HbA1c(%) 3.3- 4.9- 5.1- 5.2- 5.4- 5.5- 5.6- 5.7- 5.8- 8.2-,,診斷時(shí)應(yīng)注意：,除非有顯著高血糖伴急性代謝失代償或明顯癥狀，否則應(yīng)在另1日重復(fù)試驗(yàn)以確認(rèn)符合診斷標(biāo)準(zhǔn)；血糖為靜脈血漿葡萄糖隨機(jī)是指任何時(shí)候，無(wú)須考慮與進(jìn)餐的關(guān)系空腹指無(wú)能量

7、攝入至少8小時(shí)隨機(jī)血糖不能用于診斷 IGT 和 IFG診斷標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)在非應(yīng)激狀態(tài)（感染、創(chuàng)傷、手術(shù)等）下進(jìn)行尿糖測(cè)定不能用于診斷,糖尿病分型,1型糖尿病 A.免疫性 B.特發(fā)性2型糖尿病其他特異型 A. B細(xì)胞功能基因缺陷 B. 胰島素作用的基因異常 C. 胰腺外分泌疾病 D. 內(nèi)分泌疾病 E. 藥物或化學(xué)制劑所致的糖尿病 F. 感染

8、 G. 非常見(jiàn)的免疫介導(dǎo)的糖尿病 H. 并有糖尿病的其他遺傳綜合征妊娠糖尿病,糖尿病治療的基本目標(biāo),緩解癥狀改善生活質(zhì)量預(yù)防各種急、慢性并發(fā)癥減少死亡率治療各種伴發(fā)疾病,始動(dòng)因素不同，治療策略也應(yīng)不同,以?細(xì)胞功能缺陷為主者,1型糖尿病首選胰島素治療，2型糖尿病首選胰島素促分泌劑或胰島素。以胰島素抵抗為主要表現(xiàn)者宜首選胰島素增敏劑。嚴(yán)重?細(xì)胞功能衰竭同時(shí)伴明顯胰島素抵抗者，及早 聯(lián)合使用胰島素和胰島素增敏

9、劑。,,2型糖尿病胰島素分泌缺陷的特點(diǎn),對(duì)血糖變化不能作出快速分泌反應(yīng)第一時(shí)相減弱、消失第二時(shí)相分泌延緩第一階段：相對(duì)不足。分泌量可為正?；蚋哂谡?，但對(duì)高血糖而言仍為不足第二階段：絕對(duì)不足，分泌量低于正常,F02-17,胰島素分泌（縱坐標(biāo)）,高葡萄糖水平,,第1相,第2相,基值,0～5 分鐘,時(shí)間,正常人胰島素分泌特點(diǎn),,F02-17,胰島素分泌（縱坐標(biāo)）,高葡萄糖水平,,第1相,第2相,基值,0～5 分鐘,時(shí)間,糖尿病的治療

10、,飲食治療運(yùn)動(dòng)治療藥物治療血糖監(jiān)測(cè)糖尿病教育,2型藥物聯(lián)合治療,小劑量降糖藥物的聯(lián)合應(yīng)用可達(dá)到更好的降糖效果，并能夠減少單一藥物的毒副作用。早期聯(lián)合治療對(duì)強(qiáng)化血糖控制、延緩胰島細(xì)胞功能衰竭至關(guān)重要。主要口服抗糖尿病藥物單一治療的繼發(fā)性失效率：磺酰脲類(SU)，每年約5-10 %二甲雙胍類(MET)，每年約5-10 %,2型糖尿病合理治療方法,Matthaei S, et al. Endocr Rev 21:585,20

11、00,,,,,,,,病人教育飲食控制鍛煉,二甲雙胍噻唑烷二酮,磺脲類,胰島素,OGTT時(shí)平均胰島素水平(mU/l),降糖藥物的種類,磺脲類（SU） 非SU促胰島素分泌劑 雙胍類（MET） 噻唑烷二酮類（TZDs） a-糖苷酶抑制劑（AGI） 胰島素,第二、三代磺脲類藥物的種類和作用特點(diǎn),名 稱 半衰期 峰 值 作用時(shí)間 最大劑量 腎臟排泄

12、 (h) (h) (h) (mg) (%)格列本脲 2-4 4 20-24 20 50格列吡嗪 1-5 1-2 12-14 30 89格列齊特 6-15 3-6 10-15 320 80

13、格列波脲 1.5 2-3 8-12 100 70格列喹酮 1.5 2-3 4-6 180 5格列美脲 4-7 3-5 24 8 60,,,,磺脲類藥物繼發(fā)性失效的原因及處理,原因：胰島素抵抗進(jìn)一步增加 B細(xì)胞功能進(jìn)一步惡化 高血糖的毒性作用

14、 一部分可能未被識(shí)別的LADA處理：改用另一種第二代磺脲類藥物 加用胰島素增敏劑或/和糖苷酶抑制劑 改用或聯(lián)合應(yīng)用胰島素,非SU促胰島素分泌劑,瑞格列奈:苯甲酸衍生物那格列奈:苯甲氨酸衍生物作用機(jī)制:與SU促泌劑基本相同,均與SUR結(jié)合,促進(jìn)胰島素分泌,但與SUR結(jié)合位點(diǎn)不同另外,格列奈類促進(jìn)餐后早期胰島素分泌的作用較SU劑類強(qiáng),控制餐后血糖較SU劑佳,低血糖發(fā)生率少.,雙胍類

15、藥物作用機(jī)制,作用機(jī)制：1、增加外周組織對(duì)胰島素的敏感性2、抑制肝糖異生，減少肝糖輸出，降低基礎(chǔ)血糖3、增加骨骼肌胰島素介導(dǎo)的葡萄糖攝取和氧化，降低 餐后血糖4、抑制脂肪分解、降低游離脂肪酸濃度和脂質(zhì)氧化,噻唑烷二酮類藥物作用機(jī)制,作用機(jī)制：1、降低胰島素抵抗性，增強(qiáng)胰島素作用2、作用于各種胰島素敏感組織，主要使脂肪組織 葡萄糖氧化，肌肉組織葡萄糖攝取和氧化增加3、使外周胰島素水平降低，對(duì)胰島素分泌無(wú)直接

16、 刺激作用4、改善脂質(zhì)代謝,a-糖苷酶抑制劑,一、種類：阿卡波糖 伏格利波糖 二、作用機(jī)制： 小腸淀粉、糊精和雙糖的吸收需要a-糖苷酶 抑制a-糖苷酶，延緩碳水化合物的吸收 降低餐后血糖,胰島素,直接降低血糖通過(guò)降低高血糖而改善β細(xì)胞功能和胰島素抵抗不興奮內(nèi)源性胰島素釋放,胰島素分泌的模式,,,?細(xì)胞功能衰竭,,Adapted from UKPDS 16: Di

17、abetes 1995: 44:1249-1258,?細(xì)胞功能(%),,,診斷后年數(shù),UKPDS,胰島素使用適應(yīng)證,1型糖尿病2型糖尿病口服藥無(wú)效者急性并發(fā)癥或嚴(yán)重慢性并發(fā)癥應(yīng)激情況(感染,外傷,手術(shù)等)嚴(yán)重疾病(如結(jié)核病)肝腎功能衰竭妊娠糖尿病各種繼發(fā)性糖尿病(胰腺切除,腎上腺皮質(zhì)激素增 多癥,慢性鈣化性胰腺炎等等,2型糖尿病胰島素治療的適應(yīng)癥,對(duì)合理的飲食治療和口服降糖藥治療后血糖仍然未達(dá)標(biāo)的患者口服降糖藥治療

18、繼發(fā)失效-胰島素聯(lián)合治療對(duì)難以分型的消瘦患者，均可使用胰島素治療胰島素的應(yīng)用形式有補(bǔ)充、替代及強(qiáng)化治療,,糖尿病的胰島素治療,基礎(chǔ)胰島素作用,抑制餐前、夜間的肝糖產(chǎn)生 抑制脂肪分解、酮體產(chǎn)生,替代和強(qiáng)化治療 兩次早晚餐前予混胰島素 三次注射法 R，R，R+N 四次注射法 R，R，R，N 或 R+N，R，R，N,正常人的胰島素分泌,正常人每天分泌胰島素40—50u，基礎(chǔ)分泌0.5—1 u/

19、h，占總量50%；餐后高峰分泌占總量50%。,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,4:00,25,50,75,16:00,20:00,24:00,4:00,,,,Breakfast,Lunch,Dinner,Plasma Insulin µU/ml),基礎(chǔ)－餐前強(qiáng)化胰島素給藥吸收模式,8:00,,,,,12:00,8:00,Time,,,,,胰島素強(qiáng)化治療適應(yīng)證,1型糖尿病妊娠期糖尿病在理解力和自覺(jué)性高的2型糖

20、尿病病人（胰島素替代治療方案不能達(dá)到目的時(shí),可考慮強(qiáng)化治療）妊娠合并糖尿病,胰島素強(qiáng)化治療初始劑量的確定,按病情輕重估計(jì):全胰切除病人日需要40～50單位； 多數(shù)病人可從每日18～24單位。國(guó)外主張 1型病人按0.5～0.8u/Kg體重,不超過(guò)1.0；2型初始劑量按0.3～0.8u/Kg體重,胰島素強(qiáng)化治療，胰島素一日量分配,早餐多, 中餐少, 晚餐中量, 睡前小RI 25

21、~30% RI15~20% RI 20~25% NPH20%胰島素泵（CSII） 40%持續(xù)低速皮下注射 早餐前追加20%, 中餐前和晚餐前各15% 睡前10%(可少量進(jìn)食),DCCT強(qiáng)化治療的結(jié)果,美國(guó)DCCT對(duì)1441例1型DM6.5年研究,INS強(qiáng)化治療組:視網(wǎng)脈病變危險(xiǎn)↓76%,進(jìn)展↓54%,增殖性視網(wǎng)膜病變等↓47%;尿

22、蛋白≥40mg/24h風(fēng)險(xiǎn)↓39%,尿蛋白≥300mg/24h風(fēng)險(xiǎn)↓54%;臨床神經(jīng)病變發(fā)生率↓60%,英國(guó)UKPDS 結(jié)果,5102例DM2治療研究, 強(qiáng)化治療可使:DM任何并發(fā)癥發(fā)生 ↓25%,微血管病變 ↓25%, P = 0.0099心肌梗塞 ↓16%, P = 0.052白內(nèi)障摘除 ↓24%, P = 0.046視網(wǎng)膜病變 ↓21%, P = 0.015白蛋白

23、尿 ↓33%, P = 0.0006,胰島素補(bǔ)充治療,口服抗糖藥為基礎(chǔ)，聯(lián)合胰島素一般睡前NPH FPG控制滿意后白天餐后血糖可以明顯改善為改善晚餐后血糖，考慮早餐前 NPH 聯(lián)合口服抗糖藥 每日>2次胰島素注射, 可考慮停用胰島素促分泌劑,,胰島素補(bǔ)充治療的原則,白天繼續(xù)口服降糖藥睡前注射中效胰島素。胰島素的初始劑量一般為4-6U，也可10U，但增加劑量最多不超過(guò)20U。注射時(shí)間在pm 9-11點(diǎn)

24、。每3天增加1-2U,直至空腹血糖達(dá)到滿意標(biāo)準(zhǔn)。如睡前劑量超過(guò)20u,或2個(gè)月后HbA1c>7.0%,則改為二次胰島素注射。如果空腹血糖正常，晚餐后血糖仍高，早餐前使用NPH監(jiān)測(cè)空腹血糖。,NPH 胰島素用量估計(jì)● 空腹平均血糖（MMOL/L)● 體重（公斤）除以10 (胖者10-15單位，不肥胖者5-10單位),2型糖尿病病人使用睡前中效胰島素的理論依據(jù),能減少夜間肝糖異生,降低空腹血糖中效胰

25、島素的最大活性是在睡前（10 pm）用藥后的8小時(shí)，正好抵消在6:00-9:00之間逐漸增加的胰島素抵抗（黎明現(xiàn)象）最低的血糖水平常出現(xiàn)在病人醒來(lái)時(shí)（7 am），易于自我監(jiān)測(cè)血糖，避免出現(xiàn)低血糖依從性好，操作簡(jiǎn)單、快捷,,口服降糖藥聯(lián)合睡前NPH 男性， 56歲， 2型DM 病程11年， BMI 24.5,胰島素補(bǔ)充治療轉(zhuǎn)換至替代治療,外源胰島素用量接近生理劑量時(shí)改成替代治療先停用口服藥－改為INS 替代治療INS替代

26、后，日劑量需求大（IR 狀態(tài)）再聯(lián)合口服藥治療：如增敏劑，a—糖苷酶抑制劑,● 恢復(fù)口服降降糖藥物治療指征 ? 空腹及餐后血糖達(dá)滿意控制水平?全日胰島素總量已減少到20u以下空腹血漿C肽＞0.4nmol/L，餐后C肽＞0.8-1.0nmol/L因感染、手術(shù)、外傷、妊娠等原因用胰島素治療 應(yīng)激已消除,控制目標(biāo):血糖,2002年亞洲-太平洋地區(qū)2型糖尿病政策組（2型糖尿病實(shí)用目標(biāo)與治療）,,p<0.0001,p

27、=0.016,p<0.0001,p<0.0001,p<0.0001,p<0.0001,UKPDS 35. BMJ 2000; 321: 405–412.,UKPDS –平均HbA1c 降低1%帶來(lái)的收益 *?,危險(xiǎn)下降（ % ）,? At 7.5 to <12.5 years,,,,,,,,,,,,,,,,,,-40,-35,-30,-25,-20,-15,-10,-5,0,任一糖尿病相關(guān)終點(diǎn),微血管病變

28、,心肌梗死,白內(nèi)障,摘除術(shù),心衰,周圍血管病變,21%,37%,14%,19%,16%,43%,餐后血糖和空腹血糖對(duì)日常高血糖的影響不同,(13) Monnier L, Lapinski H, Colette C. Contributions of Fasting and Postprandial Plasma Glucose Increments to the Overall Diurnal Hyperglycemia of Type

29、 2 Diabetic Patients. Diabetes Care 26: 881-885, 2003.,黑色: 空腹血糖的貢獻(xiàn)率(%)白色: 餐后血糖的貢獻(xiàn)率(%)50% 線,,,,,影響2型糖尿病病情波動(dòng)的因素,飲食總量及組成的變化體力活動(dòng)強(qiáng)度的變化急、慢性應(yīng)激狀態(tài)、神經(jīng)刺激、組織創(chuàng)傷、感染(隱匿病灶)等藥物：加重高血糖：糖皮質(zhì)激素、雌激素、噻嗪利尿劑、腎上 腺素β阻滯劑、苯妥因鈉、利福平慢性高血糖(葡萄