川崎病診斷治療新進展

1、,,川崎病診斷治療新進展,,概述,川崎?。↘awasaki Disease, KD）是一種病因不明，以急性發(fā)熱、皮膚粘膜病損和淋巴結(jié)腫大為臨床表現(xiàn)的全身性血管炎綜合征。,該病于1967年由日本的Dr Tomisacu Kawasaki (川崎富作醫(yī)生) 用日文首先報道(1974年用英文首次報告了50個病例)，因此國際上稱之為川崎病。,概述,Kawasaki T et al. Febrile oculo-oro-cutaneo-acr

2、odesquamatous syndrome with or without acute nonsuppurative cervical lymphadenitis in infancy and children.(Jpn J Allergol 1967;16:178),自首次報告30余年來世界各地均有報道，目前已是5歲以下幼兒常見的發(fā)熱性疾病之一。由于其最危險病變發(fā)生在心臟，現(xiàn)已逐漸取代風濕熱成為兒童獲得性心臟病中最常見的疾病。,概述

3、,流行病學,KD發(fā)病率存在明顯的地區(qū)差別和種族差異。新近資料顯示，以5歲以下兒童為統(tǒng)計對象，KD在不同國家和地區(qū)的發(fā)病率從高到低排列依次為：日本、韓國、中國臺灣地區(qū)和中國香港地區(qū)，中國大陸和歐美國家缺少全國性的調(diào)查網(wǎng)絡(luò)，不同地區(qū)發(fā)病情況不盡相同。但幾乎所有報道均顯示KD發(fā)病率呈逐年上升趨勢。,日本(2007)：184.6/100,100韓國(2000-04):73.7-95.5/100,100臺灣:69/100,100香港(200

4、7):53/100,100上海(2002):16.2-36.8/100,000北京(2000-04) :40.9-55.1/100,000美國(白人):9.1/100,100重慶:?,流行病學：各國家地區(qū)發(fā)病率情況,病因及發(fā)病機制,1. 目前并不清楚2. 可能與以下一些因素相關(guān): a. 感染:各種病原體（如細菌、病毒、支原體、真菌等） 均可能引起，但缺乏直接證據(jù)證明。 b

5、. 免疫激活及細胞因子:介導免疫反應或自身免疫反應，引起細胞因子分泌增加，血管內(nèi)皮細胞激活，血管內(nèi)皮功能障礙和細胞間質(zhì)基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs) 表達異常等，造成血管壁損傷。 c. 遺傳學背景：存在易感人群。因為KD在亞裔人群發(fā)病率顯著高于白種人群;家族發(fā)病率1%，雙胎發(fā)病率13% 。,臨床表現(xiàn),急性起病好發(fā)于嬰幼兒，<5歲患兒占85%以上男孩多見（男:女約2-3:1）臨床表現(xiàn)比較復雜，病情輕重相差很大,發(fā)熱 眼結(jié)膜

6、炎 口腔黏膜病變 四肢變化 多形性皮疹 頸部淋巴結(jié)腫大,臨床表現(xiàn),100%患者 >39℃ 熱程10-14天.至少>5天 少數(shù)病人≥3周或<10天 可有體溫退后1-2天復升,或3次反復.,臨床表現(xiàn),,（一）發(fā)熱,,89-100%患者,急性期發(fā)熱后24-48小時之內(nèi)出現(xiàn)，球結(jié)膜充血重于瞼結(jié)膜充血。 無水腫及分泌物。 1-2周消退，自限性。,臨床表現(xiàn),（二）眼結(jié)膜炎,,,,發(fā)病后24-48小時出現(xiàn)

7、 持續(xù)9-12天 與眼充血時間相近 草莓舌 口唇黏膜及皮膚交界處皸裂,臨床表現(xiàn),（三）口腔黏膜病變,,,,急性期：手足末梢出現(xiàn)紅斑，硬腫恢復期：指趾端脫屑,臨床表現(xiàn),（四）四肢變化,急性期：手足末梢出現(xiàn)紅斑，硬腫,,恢復期：指趾端脫屑,,,發(fā)熱后數(shù)天,于手足硬腫周期出現(xiàn) 多形性紅色皮疹:播散性紅斑、丘疹、斑丘疹、偶有小 膿皰；可相似于蕁麻疹、多形性紅斑和猩紅熱。 全身性分布 持續(xù)5-7天 卡

8、介苗接種處紅斑硬結(jié),臨床表現(xiàn),（五）多形性皮疹,,,多形性紅色皮疹,,,卡介苗接種處紅斑硬結(jié),70%病人發(fā)生，發(fā)病后1-2天出現(xiàn)持續(xù)約10天 頸淋巴結(jié)腫大1.5cm以上 多單側(cè)發(fā)生 非化膿性，觸痛不明顯 偶有頜下彌漫性腫脹，可能被誤診為“腮腺炎”,臨床表現(xiàn),（六）頸部淋巴結(jié)腫大,消化系統(tǒng):1/3-1/4急性期 泌尿系統(tǒng):1/3急性期 骨骼肌肉系統(tǒng):1/3急性期及亞急性期 中樞神經(jīng)系統(tǒng):15%急性期 心血管系統(tǒng)：1

9、/2急性期及亞急性期,其他臨床表現(xiàn)－多器官侵犯,,,腹痛、腹瀉，偶有惡心 肝細胞侵犯：10-20% 輕度黃疸及轉(zhuǎn)氨酶升高 膽囊腫痛：10%,其他臨床表現(xiàn),（一）消化系統(tǒng),,蛋白尿 非特異性尿道炎 無菌性膿尿,其他臨床表現(xiàn),（二）泌尿系統(tǒng),,,關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)疼痛，多大關(guān)節(jié)受累,其他臨床表現(xiàn),（三）骨骼肌肉系統(tǒng),（四）中樞神經(jīng)系統(tǒng),無菌性腦膜炎，主要通過腦脊液診斷,,心肌炎：<50％（心臟炎不嚴重，不易發(fā)現(xiàn)）

10、 心包炎：30％ 冠狀動脈瘤：15－20％ 心肌梗死：極為少見,其他臨床表現(xiàn),（五）心血管系統(tǒng)（決定該病病死率的主要原因）,實驗室檢查,白細胞增高，以中性為主 ESR & CRP升高 貧血，血小板升高 低鈉血癥 低白蛋白血癥 轉(zhuǎn)氨酶升高,（一）血液相關(guān)檢查,,竇性心動過速、非特異性ST-T改變、QRS 低電壓、PR/QT延長、心肌缺血，心律失常,實驗室檢查,（二）心電圖,常常不具特異性；急性期有一過 性心臟擴大

11、。（發(fā)生率約為20%）,實驗室檢查,（三）X光,,實驗室檢查,（四）CT掃描,,實驗室檢查,（五）動脈造影,,冠狀動脈病變超聲診斷標準： 冠狀動脈內(nèi)膜回聲增強 冠狀動脈擴張 冠狀動脈瘤（少見）,實驗室檢查,（六）二維超聲心動圖/彩色多普勒（重點）,,冠狀動脈擴張（日本衛(wèi)生部 ）： 5歲以下兒童，冠脈內(nèi)徑>3mm；5歲以上兒 童，冠脈內(nèi)徑>4mm 任一節(jié)段冠脈內(nèi)徑為鄰近節(jié)段的1.5倍以上 冠脈內(nèi)腔出現(xiàn)明顯

12、不規(guī)則,,冠狀動脈擴張（美國心臟病學會 ）： 有文獻表明，兒童體表面積與冠脈內(nèi)徑高度正相關(guān)，用體表面積對冠脈內(nèi)徑測值進行校正后，評價冠脈擴張更可靠。,美國心臟病學會建議采用Zorzi建立的方法，將同一體表面積冠脈測值超過均數(shù)的標準差定為z值，即超過一個標準差z值為1，任何年齡z值≥2．5則視為冠脈擴張。,,,冠脈管壁回聲增強及擴張,,,冠狀動脈瘤：小動脈瘤或擴張：局部冠脈擴張內(nèi)徑≤4mm。中等動脈瘤：冠脈管腔內(nèi)徑&g

13、t;4mm且≤8mm，≥5 歲發(fā)病的兒童，冠脈管腔內(nèi)徑介于正常冠脈內(nèi) 徑的1.5－4倍。巨大冠脈瘤：冠脈管腔內(nèi)徑>8mm，≥5歲的兒 童，管腔內(nèi)徑>正常冠脈內(nèi)徑的4倍。,,冠狀動脈瘤,KD并發(fā)冠脈損害的高危評分指標：,a. 血鈉≤133mmol／L(2分)； b. AST≥100IU／L(2分)； c. 血中性粒細胞分類≥80％(2分)； d.

14、 IVIG開始治療時間在病程4d內(nèi)(2分) e. CRP≥100mg／L(1分)； f. 血小板計數(shù)≤300×10 ／L(1分)； g. 年齡≤1歲(1分)。 總積分為11，如果綜合評估積分在7分以上，則為KD并發(fā)冠脈損害的高危人群。 Kobayashi T，et al．Prediction of intravenousim

15、munoglobulin unresponsivenessinpatients with kawasaki disease．Circulation 2006，113：2606-2612,,注：6個主癥狀中，含發(fā)熱在內(nèi)的5條即可確診;或具四個 主癥狀但超聲心動圖或心血管造影顯示冠狀動脈病 變者也可診斷KD。,發(fā)熱5天以上 結(jié)膜充血 口腔黏膜變化 四肢變化 多形性皮疹 頸部淋巴結(jié)腫大,診斷標準 （日本

16、2002年修訂的第5版診斷標準）,,,診斷標準的基本臨床表現(xiàn)并非特異，因此需除外類似表現(xiàn)的其他疾病：病毒感染(麻疹、腺病毒、腸道病毒、EB病毒)；猩紅熱；葡萄球菌燙傷樣皮膚綜合征；中毒休克綜合征；細菌性淋巴結(jié)炎；藥物過敏反應；Stevens—Jonhson綜合征；幼年性類風濕性關(guān)節(jié)炎；鉤端螺旋體?。还^敏反應(紅皮水腫性多神經(jīng)病)。,不完全川崎病的診斷,該類患兒的臨床特征少于典型KD患兒，并非患兒表現(xiàn)不典型，所以應用“不完全(incom

17、plete)” KD比“不典型(atypical)”KD更為確切。Freeman AF． Issues in the diagnosis of Kawasaki disease．Prog Pediatr Cardiol。2OO4．19：123．128．發(fā)生率：不完全川崎病約占總病例的10%。注意：不是輕癥，恰恰相反，此型多發(fā)于高危人群，冠脈瘤發(fā)生率更高，預后相對更不好。,患兒具有發(fā)熱≥5 d，但是在其他5項臨床特征中僅具 有

18、2項或3項，都應該考慮不全性川崎病。 不完全KD的癥狀出現(xiàn)頻度分別為發(fā)熱75％ ，結(jié)膜變化 75％，四肢末端改變70％ ，口唇變化65％ ，皮疹50％ ， 頸 部淋巴結(jié)腫脹出現(xiàn)頻度較低35％。因此不完全KD中，以發(fā) 熱及恢復期肢端膜狀脫屑多見，而頸部淋巴結(jié)腫脹少見。,不完全川崎病的診斷,不完全KD疑似患兒評估診斷步驟及評估（2004年美國心臟病學）；黃敏等，實用兒科臨床雜志第23卷第1期（2008年1

19、月），中文版,不完全川崎病的診斷,發(fā)熱5天以上，另有2-3條主征,評價患者臨床特征,符合KD,不符合KD,KD可能性小,繼續(xù)發(fā)熱,評價實驗室檢查結(jié)果,CRP＜3.0mg/dl和ESR ＜40mm/hr,CRP≥3.0mg/dl和ESR ≥ 40mm/hr,逐日隨訪,繼續(xù)發(fā)熱2天,發(fā)熱消退,未出現(xiàn)蛻皮,典型蛻皮,不必隨訪,超聲檢查,實驗室輔助指標符合＜3條,實驗室輔助指標符合≥ 3條,超聲檢查,IVIG治療并做超聲,超聲（－）,超聲（＋）

20、,IVIG治療,持續(xù)發(fā)熱,發(fā)熱消退,重復超聲請專家會診,KD可能性小,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,治療,盡管對某些治療原理仍不十分清楚， 但臨床試驗已經(jīng)建立有效治療方法。 急性期治療目的: 控制全身非特異 性血管炎癥，防止冠狀動脈瘤形成 及血栓阻塞。,一、水楊酸類 急性期使用較大劑量阿司匹林: 30-50mg/kg/天，分3次口服（日本） 50-

21、100mg/kg/天，分4次口服（美國心臟學會） 熱退后36-48小時使用小劑量阿司匹林(3-5 mg/kg /天) 如冠脈正常則使用6-8周；如有冠脈損害者需服至冠狀動脈內(nèi)徑恢復在3 mm以下。 30-50mg/kg/天，分2-3次口服，熱退后3天逐漸減量，約兩周減量至3-5mg/kg，維持6-8周。（兒科學6版）,治療,二、靜脈注射免疫球蛋白（IVIG）,治療,阿司匹林

22、 IVIG (n＝45) (n＝40) 冠脈擴張 (心臟超聲) <1 mo 19(42％) 6(15％) 1-2 mo 14(31％)

23、 3(7.5％) (冠脈造影) 1-2 mo 11(24％) 1(2.5％) （Furusho K et al. High dose intravenous gammaglobulin for Kawasaki disease. Lancet 1984;Nov:1055-1058）,治療－靜脈注射免疫球蛋白（IVIG）報道一,阿司匹

24、林＋IVIG治療組（n＝84）：阿司匹林口服100mg/kg/天×14天＋ IVIG 400mg/ kg/天 ×4天 阿司匹林組（ n＝84 ） ：阿司匹林口服100mg/kg/天×14天( Newburger JW et al. The treatment of Kawasaki syndrome with intravenous gamma globulin. N Engl J Med 1986;3

25、15:341-7),治療－靜脈注射免疫球蛋白（IVIG）報道二,,（發(fā)生冠脈病變的百分率）,,阿司匹林 +IVIG 400mg/kg/天 × 4 天 (N=276) 阿司匹林+ IVIG 2g/kg× 1 次 (N=273) 結(jié)果顯示：單次大劑量靜脈丙球療效較常規(guī)的四次小劑量療法效果更好，并且同樣安全（Newburger JW. A single intravenous infusion of gammagl

26、obulin as compared with four infusions in the treatment of acute Kawasaki syndrome. N Engl J Med 1991;324 ;1633-9 ),治療－靜脈注射免疫球蛋白（IVIG）報道三,IVIG治療時機： 目前推薦治療時機為發(fā)病后10 天內(nèi) 治療于病程5天內(nèi)者，可能需要再次IVIG 如果KD早期沒有得到及時診斷，在發(fā)病后的10 d 仍可考

27、慮應用IVIG,靜脈丙球抵抗定義：首次使用靜脈丙球36小時后病人持續(xù)發(fā) 熱(>38℃)發(fā)生率：約為10-20%原因：基因多態(tài)性； 川崎綜合征，可能和川崎病有區(qū)別； 執(zhí)行IVIG的差異,靜脈丙球抵抗的治療 單次或重復IVIG大劑量IVIG并加用甲潑尼龍環(huán)磷酰胺甲氨喋呤環(huán)孢霉素A血漿置換,,在KD的治療中，糖皮質(zhì)激素的作用仍是一個非常有爭議的話題。

28、 早期Kato等人的研究認為，單用潑尼松口服可促進冠狀動脈瘤的發(fā)生（1979）。也有作者認為，在阿司匹林或IVIG應用的基礎(chǔ)上，加用潑尼松治療，可使發(fā)熱時間縮短、冠脈擴張發(fā)生率降低（1982，1999）。 但Sundel等人報道，患者在接受IVIG和阿司匹林治療的基礎(chǔ)上加或不加靜脈甲潑尼龍(30 mg／kg)對冠狀動脈結(jié)局的影響無明顯不同（2003）。,三、糖皮質(zhì)激素,治療,多中心，隨機，雙盲，安慰劑對照試驗，

29、 所有病人均接受常規(guī)治療 單次甲強龍(30 mg/kg)或安慰劑ivNewburger JW et al. Randomized trial of pulsed corticosteroid therapy for primary treatment of Kawasaki disease. N Engl J Med 2007;356:663-75,治療－糖皮質(zhì)激素療效重要報道：,,Neuberger J et al. N Eng

30、l J Med 2007;356:663-675,Percentages of Patients with Coronary Abnormalities冠狀動脈異常病人百分比,,,Neuberger J et al. N Engl J Med 2007;356:663-675,隨機檢測第1周和第5周病人冠狀動脈情況：,從目前的實驗結(jié)果來看，使用糖皮質(zhì)激素可一定程度縮短住院時間，降低某些炎性因子的表達，但尚缺乏足夠證據(jù)支持糖皮質(zhì)激素對冠

31、狀動脈的結(jié)局有積極影響。 目前比較一致的觀點是其一般不作為治療KD的首選藥物，適用于KD并發(fā)嚴重的心臟炎伴心功能不全或?qū)VIG治療不反應且病情難以控制者。,KD并發(fā)冠脈擴張和冠脈瘤的高峰期約在病程15d左右，與KD發(fā)熱高峰并不在同一時間點，多數(shù)出院的患兒仍有發(fā)生冠脈擴張和冠脈瘤的危險性。,中等以上的冠脈瘤消退時間常以年為單位，在KD慢性期，部分冠脈瘤可發(fā)展為冠脈狹窄或冠脈瘤腔內(nèi)血栓形成，引發(fā)心肌梗死甚至猝死。,隨訪,因

32、此正確的KD隨訪策略非常重要。,參照日本循環(huán)學會和美國心臟病學會制定的KD隨訪指南，建議KD隨訪策略如下： (1)在病程中無冠狀動脈擴張或急性期冠狀動脈僅呈短暫性擴張者，出院后口服阿司匹林3-5mg／(kg·d)，8周后可停用阿司匹林，無需限制日?；顒?。發(fā)病后4周、8周、6個月、1年和5年，隨診體檢、復查2-DE和ECG。最后1次隨訪時建議加做負荷ECG檢查。,隨訪,(2)小到中等冠脈瘤：每天應口服阿司匹林3-5m

33、g／kg治療，直到冠脈瘤消失。冠脈瘤消退多發(fā)生在病后1-2年。1年內(nèi)隨訪內(nèi)容和時間同無冠脈擴張和短暫擴張類型。1年內(nèi)冠脈瘤如能夠消退，之后每年復查2-DE和ECG至升入初中。如果心臟負荷試驗提示心肌缺血或2-DE提示冠狀動脈狹窄，建議做冠脈造影檢查。此后每隔4-5年進行1次包括負荷ECG在內(nèi)的隨訪，直至升入大學。對于殘留冠脈瘤即冠脈瘤發(fā)病1年后仍不消退者，升入初中后建議每2-5年行1次負荷ECG，并持續(xù)服用阿司匹林或其他抗血小板藥物治療

34、。該類患兒病程第8周后不應限制日常活動，根據(jù)負荷試驗結(jié)果決定限制體力活動與否。,隨訪,(3)巨大冠脈瘤或多個中等冠脈瘤。如無冠狀動脈梗死者，應長期服用阿司匹林[3-5mg／(kg·d)]+華法林抗凝治療，需終生隨訪，并須個體化隨訪。對巨大冠脈瘤者，應限制日?；顒樱贵w育活動。至少每6個月復查1次ECG，每年復查1次2-DE和胸部x光平片和負荷ECG。若心臟負荷試驗或2-DE檢查提示冠狀動脈狹窄，則需冠狀動脈造影確診。這類巨大

35、冠脈瘤難以自然消退，如有心臟缺血表現(xiàn)，應積極選擇冠脈搭橋手術(shù)。,隨訪,(4)冠狀動脈狹窄(有缺血表現(xiàn))，隨訪同巨大冠狀動脈瘤，應限制體力活動，禁止體育活動。堅持阿司匹林或其他抗血小板治療。為防止缺血發(fā)作和心力衰竭，可選擇使用鈣拮抗劑、硝酸鹽、B阻滯劑和ACE抑制劑。如負荷心電圖或負荷心肌灌注證實缺血改變明顯，可考慮冠脈搭橋或適當?shù)墓诿}介入治療。,隨訪,展望,在世界范圍內(nèi)，有關(guān)KD的流行病學、病因?qū)W、發(fā)病機制、臨床診斷及治療方面的研究已經(jīng)