特殊人群的臨床藥理學研究

1、1,特殊人群的臨床藥理學研究,曾 繁 典 華中科技大學同濟醫(yī)學院 2003. 11. 25,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,新藥上市后的應用性研究階段,四期臨床試驗,考察在廣泛使用條件下，藥物的療效和不良 反應評價在普通或特殊人群中使用的利益與風險關系。改進給藥劑量，進一步確定最佳用藥方案。,2,藥物治療的特殊人群與普通人群,普通人群 ：新藥上市前臨床試驗的主選受試對象

2、 (18-65 歲，非孕婦、非哺乳期， 無嚴重肝腎功能不良）。,特殊人群 ：少兒、老人（> 65歲）； 孕婦、哺乳婦； 肝、腎功能嚴重不良等。,3,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,創(chuàng)新藥上市前臨床試驗的局限性,受試對象以普通人群為主， 病

3、情相對單一， 無特殊人群的有效性、安全性評價信息。 新藥上市后臨床應用安全性的潛在問題。,4,,臨床藥源性危害的來源,,藥物已知不良反應不可避免 可避免,用藥錯誤,藥品質量問題,,,可預防的藥品不良事件,,,對患者的傷害（致傷殘或死亡）,,未知因素：非預期不良反應非臨床適應癥患者的應用未試驗人群的應用,,,,,5,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,新藥臨床藥代動力學（PK）研究的整體概念,健康人單次用藥或多次

4、用藥的PK（一期）進食對健康人單次用藥PK的影響（一期）臨床有效血藥濃度范圍的確定（二、三期）少兒和老年人藥代動力學特征（四期）肝功能不全對PK的影響（四期）腎功能不全對PK的影響（四期）藥物相互作用對PK的影響（四期）孕婦的PK特征（四期）藥物PK的種族差異（四期）,6,肝功能不全對藥物PK的影響（1）,7,對口服藥物生物利用度（F）的影響 首過效應強的藥物如propranolol、prazosin、

5、 praziquantel、chlorpromazine等。 在肝功能不全時，肝對藥物代謝的消除率（CL )降低, 首過效應減弱，藥物 F 值提高。 導致藥物作用或不良反應增強。,肝硬化對藥物生物利用度的影響,,,8,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,肝功能不全對藥物PK的影響（2）,對藥物分布的影響 — 改變藥物血漿蛋白的結合率（PB） 肝功能不全 →血漿白蛋白濃度↓（低蛋白血癥）。

6、 蛋白結合型藥物 ↓ ，游離型藥物↑。,9,例：急性肝炎對藥物血漿蛋白結合率影響,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,肝功能不全對藥物PK的影響（3）,對藥物分布的影響 — 內源性蛋白結合因子增多 慢性肝病時，血中游離脂肪酸↑ ， 可與弱酸性藥物如acetylsalicylic acid 或phenobarbital等競爭蛋白結合點， 導致藥物游離型↑ ，

7、 藥物作用↑ ，不良反應↑ 。 故應降低弱酸藥物臨床劑量。 — 分布容積（Vd)增大: 藥物PB↓， Vd↑, 作用增強，毒性 ↑,10,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,肝功能不全對藥物PK的影響（4）,11,肝損害時，肝藥酶系統(tǒng)（CYP，乙酰轉移酶、 磺基轉移酶、谷胱甘肽轉移酶）活性↓ —經肝攝取代謝的藥物，藥物代謝速率↓， 血中原形藥↑。

8、—非經肝攝取代謝的藥物，受影響較少； —經肝代謝活化的藥物，臨床療效減弱。,對藥物代謝的影響,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,12,,肝功能不全對藥物PK的影響（5）,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,13,,肝功能不全對藥物PK的影響（6）,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,14,肝功能不全對藥物PK的影響（7）,,,,,,,,,,,,,,,,,對藥物排泄的影響,,,,,肝功能不全對藥物PK的

9、影響（6）,藥物經膽汁排泄（如利福平、紅霉素、四 環(huán)素等） 。 在慢性肝受損時，膽汁分泌障礙，藥物排出受阻，可能導致藥物血濃度↑ 。,15,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,16,肝功能不全對藥物PK的影響（7）,肝功能不全時，對藥物PK全過程 有不同程度影響。具體影響程度，取決于肝功能受損程度 及藥物本身特性。認識肝功能改變對藥物PK/PD的影響 規(guī)律，是臨床合理用藥的基礎。,,,,,,,,,,,,

10、,,,,,,,,,,藥物對肝臟功能的損害,,17,部分藥物或其代謝物可能損害肝臟功能。常見損肝藥物： 抗生素（氯霉素、林可霉素、紅霉素、四環(huán)素、 利福平）， 解熱鎮(zhèn)痛藥（對乙酰氨基酚、保泰松） 抗結核病藥（異煙肼、吡嗪酰胺）等。藥物性肝損害：肝細胞型；淤膽型。,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,藥源性肝損害的發(fā)病機制（1）,特異體質反應性肝損害（氯丙嗪、磺胺、紅霉素）； 藥物 + 抗

11、原或半抗原 激活細胞免疫和體液免疫→損害肝臟 （膽汁淤積、肝細胞壞死）。藥物毒性所致肝損害 —直接肝毒性：藥物干擾肝細胞功能和結構。 如大劑量對乙酰氨基酚。 —間接肝毒性：干擾膽汁分泌、干擾肝細胞攝 取血中膽汁成分。如氯丙嗪。,18,,藥源性肝損害的類型,,19,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,肝功能不全患者的用藥問題,慎用有肝毒性的藥物；藥物治療期

12、間，定期監(jiān)測肝功能， 及時發(fā)現可能 的肝損害；熟悉藥物的臨床藥代動力學特征。熟悉藥物在肝功能不全時的代謝變化規(guī)律。肝攝取率高的藥物，應減量使用。,,20,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,肝功能不全患者抗菌藥物的應用要點,一般不用經肝膽代謝、排泄或肝毒性大的抗菌藥物， 如大環(huán)內酯類、利福平類、四環(huán)素類及磺胺類。同時經肝代謝和經腎排泄藥物，如半合成青霉素類、 頭孢霉素類、喹諾酮類.使用時適當減量并監(jiān)測肝功能。

13、以原型經腎排泄的藥物，如天然青霉素、氨基苷類、 頭孢他定、萬古霉素，可按正常劑量使用。,21,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,腎功能與藥物清除率（1）,藥物清除率決定因素： 腎功能狀況、藥物的清除特征。藥物經腎清除的程度分類 A 主要以原型從腎排出的藥物： 地高辛 氨基苷類 四環(huán)素類 青霉素 頭孢菌素類 利尿藥

14、 B 主要以活性代謝物經腎排出的藥物： 地西泮 利福平 異煙肼 奎尼丁,22,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,23,腎功能與藥物清除率（2）,c. 主要以無活性代謝物經腎排出的藥物， 普萘洛爾 硝酸甘油 紅霉素 氯霉素 硝苯地平d. 主要通過腎外途徑排泄的藥物，

15、 如胺碘酮。,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,A、B類藥需減量或延長給藥間隔一般先給正常首量，繼給較小維持量。腎衰時藥物維持量 =,腎功不全患者的用藥劑量調整,24,。,有利較長時間維持有效血濃. 當腎衰時血清肌酐濃度>10 mg/dl時,已不適用此法。延長給藥間隔時間 腎衰患者給藥間期 =,,腎衰時血清肌酐濃度,,正常劑量×,1.3,1.3 即正常血清肌酐濃度（mg /dl）,腎衰時

16、血清肌酐濃度,,正常血清肌酐濃度,×正常給藥間期,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,劑量調整系數 F =,腎功不全患者的用藥劑量調整系數,25,,1,Fu = 藥物經腎以原形從尿排出% Ki相對腎功能：患者肌酐清除率與正常 肌酐清除率（ 90 ml/min）的比值。,正常劑量 F 腎衰時給藥間期 = F&#

17、215;正常給藥間期,,=,腎衰時藥物維持量=,Fu （Ki-1）+1,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,肌酐清除率的計算,(140 - 年齡）×體重（kg) 72×血清cr（mg/dl）,女性須加乘 0.85,26,按CLcr,簡易推算劑量 CLcr 40 ~60 ml/min，用正常量75 %~100 %； CLcr 10 ~

18、39 ml/min，用正常量50 %~74 %； CLcr <10 ml/min， 用正常量25 %~49 %。,,CLcr(ml/min) =,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,引起腎功能損傷的常見藥物,抗菌藥物：氨基苷類、磺胺類、喹諾酮類非甾體抗炎藥：吲哚美辛、羥基保泰松、 布洛芬等。造影劑：碘吡啦啥、醋碘苯酸、膽影葡胺。利尿藥：噻嗪類

19、、襻利尿藥、留鉀類;中藥 — 關木通（馬兜鈴酸，AA,致馬兜鈴 酸腎病(AAN）。,27,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,藥物性腎功損害的機理,直接腎毒性:氨基苷類、頭孢菌素、磺胺、 造影劑、關木通。過敏性腎損害： 利福平、磺胺、青霉素類,28,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,腎功能不全時藥物應用原則（1）,明確臨床用藥適應證避免使用有損腎功能 的藥物在同類型有效藥物中選用對腎毒性較低