臨床藥理學(xué)總論研究生1

1、,,臨床藥理學(xué) Clinical Pharmacology,青海大學(xué)醫(yī)學(xué)院 馮偉力,,臨床藥理學(xué)總論Introduction to Clinical Pharmacology,隨著醫(yī)藥科學(xué)技術(shù)的飛速發(fā)展，藥物品種和數(shù)量迅猛增長。以患者為對象，利用現(xiàn)代理論、現(xiàn)代技術(shù)研究藥物的體內(nèi)處置過程與人體間相互作用的規(guī)律和機(jī)制，探討臨床用藥的安全性、有效性，制定個體化劑量方案，減少藥物不良反應(yīng)和藥源性疾病的發(fā)生，已成為一

2、門醫(yī)學(xué)與藥學(xué)、藥理學(xué)與治療學(xué)緊密結(jié)合的現(xiàn)代新興科學(xué)即臨床藥理學(xué)。,概述 　臨床藥理學(xué)和臨床藥學(xué)這兩個姊妹學(xué)科是上世紀(jì)60年代新崛起的學(xué)科，是藥理學(xué)的分支，是研究藥物在人體內(nèi)作用規(guī)律和人體內(nèi)藥物相互作用過程的交叉學(xué)科。 邊緣學(xué)科之間的滲透在它們之間尤為突出，以致使醫(yī)藥工作者難解難分。雖同屬藥學(xué)范疇，但它們各有研究目的和重點。,臨床藥理學(xué),概念 是研究藥物與人體相互作用規(guī)律的一門學(xué)科，它以藥理學(xué)和臨床醫(yī)學(xué)為基礎(chǔ)，闡述藥

3、物代謝動力學(xué)（簡稱藥動學(xué)）、藥物效應(yīng)動力學(xué)（簡稱藥效學(xué)）、毒副反應(yīng)的性質(zhì)和機(jī)制及藥物相互作用規(guī)律等；以促進(jìn)醫(yī)藥結(jié)合、基礎(chǔ)與臨床結(jié)合、指導(dǎo)臨床合理用藥，提高臨床治療水平，推動醫(yī)學(xué)與藥理學(xué)發(fā)展為目的。,臨床藥理學(xué),它區(qū)別于基礎(chǔ)藥理研究的主要特征是，臨床藥理學(xué)的研究系在人體內(nèi)進(jìn)行的。臨床藥理研究是評價新藥的最重要的內(nèi)容之一。 臨床藥理學(xué)的基礎(chǔ)是基礎(chǔ)藥理學(xué)和臨床醫(yī)學(xué)，其范圍涉及臨床用藥科學(xué)研究的各個領(lǐng)域，包括臨床藥效學(xué)、臨床藥物代謝動力學(xué)

4、、新藥臨床試驗、臨床療效評價、不良反應(yīng)監(jiān)測、藥物相互作用以及病原體對藥物的耐藥性等方面。 　藥物治療是臨床治療的重要組成部分，臨床藥理學(xué)為藥物治療學(xué)提供理論基礎(chǔ)。從新藥研究的角度看，臨床藥理學(xué)是新藥研究的最后階段，對新藥的臨床療效、體內(nèi)過程及安全性等做出評價，為制定給藥方案，藥物生產(chǎn)、管理以及指導(dǎo)臨床合理用藥提供科學(xué)依據(jù)等。,一、發(fā)展歷史,(一) 國際1747年Lind用檸檬桔子治療患有壞血病船員20世紀(jì)30年代：提出臨床藥理學(xué)

5、概念1947年：美國的Gold教授于Cornell大學(xué)舉辦臨床藥理學(xué)講座（1947年，美國首次授予臨床藥理學(xué)代表人物Harry Gold教授為院士）1948年：第一個隨機(jī)臨床試驗，確立了鏈霉素治療結(jié)核病的療效，是臨床藥理學(xué)中藥物臨床試驗的里程碑；,,,,1954年：John Hopkins大學(xué)建立第一個臨床藥理研究室；1967年：意大利在歐洲第一個成立了全國臨床藥理學(xué)會；1971年：美國成立了臨床藥理學(xué)會；國際藥理聯(lián)合會 （

6、IUPHAR）為了促進(jìn)臨床藥理學(xué)的發(fā)展特地建立了臨床藥理專業(yè)組；1972年：瑞典卡羅林斯卡(Karolinska)醫(yī)學(xué)院附屬霍定(Huddings)醫(yī)院建立的臨床藥理室接納各國學(xué)者進(jìn)修；,1980年：在英國倫敦召開了第一屆國際臨床藥理學(xué)與治療學(xué)會議；1983年：在美國華盛頓召開了第二屆國際臨床藥理學(xué)與治療學(xué)會議；1986年：在瑞典斯德哥爾摩召開了第三屆國際臨床藥理學(xué)與治療學(xué)會議，以后大約3-4年召開一次國際臨床藥理學(xué)與治療學(xué)會議。

7、2008年：在加拿大魁北克（Quebec City）召開了第九屆國際臨床藥理學(xué)與治療學(xué)會議；,,2013年8月28日-31日在瑞士日內(nèi)瓦舉行了第11屆歐洲臨床藥理學(xué)與治療學(xué)協(xié)會大會（EACPT）。此次會議的亮點是展示更多的創(chuàng)新和更多時間研討。另外會議的學(xué)習(xí)項目將提升到著重改變并提高全世界范圍臨床藥理學(xué)研究和學(xué)習(xí)的高度。,,(二) 中國“神農(nóng)嘗百草”的傳說和“君有病飲藥，臣先嘗之”1979年7月：在北京召開“全國臨床藥理專題討論會

8、”；1979～1980年：全國重點醫(yī)學(xué)院校開始為本科生開設(shè)臨床藥理學(xué)課程，隨后各校開始招收研究生1980年：北京醫(yī)學(xué)院設(shè)立了臨床藥理研究所；1982年：衛(wèi)生部科教司在湖南醫(yī)學(xué)院成立了國家臨床藥理培訓(xùn)中心；隨后由藥政局先后在北京、上海、中山、湖南四所醫(yī)科大學(xué)設(shè)立培訓(xùn)中心；,,1982年：在北京成立了“中國藥學(xué)會藥理學(xué)會臨床藥理專業(yè)委員會”，即中國藥理學(xué)會臨床藥理專業(yè)委員會1983年：首批14個新藥臨床藥理基地建立1985年：第一

9、屆藥品審評委員會成立1985年：國家科委批準(zhǔn)《中國臨床藥理學(xué)雜志》創(chuàng)刊1999年：國家藥品監(jiān)督管理局頒布《藥品臨床試驗管理規(guī)范(GCP)》2003年：國家藥品監(jiān)督管理局修訂頒布《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范(GCP)》,,20世紀(jì)后期，由于化學(xué)合成業(yè)的發(fā)展，新藥數(shù)量驟增。種屬差異首先不支持一種藥物從動物直接到臨床，就是人種之間亦有差異。如麻黃堿的擴(kuò)瞳作用，白種人最強(qiáng)，黃種人次之，黑種人則幾乎沒有。尤其是20世紀(jì)60年代西德反應(yīng)停事

10、件的發(fā)生，才使得臨床藥理研究真正受到許多國家有關(guān)行政部門和醫(yī)藥科學(xué)界的重視，從而確立了它在新藥研究中的重要位置。,國家藥品臨床研究基地成立,一期病房,一期病房——監(jiān)護(hù)室,,,合成,篩選,,II期臨床試驗,III期臨床試驗,I期臨床試驗,動物藥理藥代毒理,藥物制劑,候選化合物,設(shè)計,申請證書,上市,The Long Road to a New Medicine,,11-15 Years, $800 MM+,~100 設(shè)計方案,篩選數(shù)百萬化

11、合物,美國FDA在1964-99批準(zhǔn)和撤出的新藥,,臨床藥理學(xué)的研究內(nèi)容,（一）臨床藥代動力學(xué) 研究各種因素: 包括人體本身、環(huán)境、藥物相互作用等的影響 （二）臨床藥效動力學(xué) 研究藥物對人體的作用和作用機(jī)制 確定合適的用藥劑量、途徑、療程，使每個病人能得到最大療效和最少副作用（三）藥物臨床試驗,二、學(xué)科定位,藥代動力學(xué)：CPK+BA/BE（相互作用）藥效動力學(xué)：安全性（耐受性）、療效（相互作

12、用）,藥物臨床試驗,,,I期臨床試驗,II期臨床試驗,IV期臨床試驗,III期臨床試驗,,,,合成,篩選,Candidate Medicine Tested in3-10,000 Patients (Phase III),I期臨床試驗,II期臨床試驗,III期臨床試驗,臨床前安全有效性,藥物制劑,候選化合物,初步安全有效性研究,設(shè)計,申請證書,上市,,三、在藥物開發(fā)和個體化用藥中的地位,不需劑量個體化：個體差異小、治療窗寬（OTC）

13、需要劑量個體化：個體差異大、治療窗窄（抗高血壓藥物、地高辛等）,在個體化用藥中的地位,實現(xiàn)藥物劑量個體化的途徑——,A、臨床評估：藥物治療時，找到可監(jiān)測的藥效學(xué)指標(biāo)，則可根據(jù)治療目標(biāo)設(shè)定或調(diào)整給藥劑量和速度，如：,抗高血壓藥,降血糖藥,,,血壓,血糖,B、血藥濃度監(jiān)測：不能根據(jù)藥效學(xué)指標(biāo)來調(diào)整給藥劑量但量效關(guān)系明顯：如：應(yīng)用治療指數(shù)小的抗生素治療嚴(yán)重感染,血藥濃度,給藥方案,,TDM,,,組織器官,,C、基因?qū)颍翰荒芨鶕?jù)藥效學(xué)指標(biāo)

14、來調(diào)整給藥劑量,量效關(guān)系不明顯？？？,? ? ? ? ? ? ? ? ? ?? ? ? ? ? ? ? ? ? ?,? ? ? ?? ? ? ?,? ? ? ? ? ?? ? ? ? ? ?,? ? ? ? ? ?? ? ? ? ?,?,,,,,,,藥效基因檢測（I）,有效者,無效者 改用其它治療,產(chǎn)生毒性的可能性低,毒性基因檢測(II),易發(fā)生毒性 降低劑量或改用它藥,,,,???????? ?,以人為對象的生物醫(yī)學(xué)試驗

15、中，侵犯人權(quán)的事件歷史上屢有發(fā)生：,Radiation experiments performed on housands of civilians，1940 -50，USExperiments in elderly，prisoners，mentally disabled & children，1950 -70，US,四、臨床藥理學(xué)研究的倫理道德,美國醫(yī)學(xué)研究史最為聲名狼藉的案例Tuskegee梅毒研究：1931-1972

16、對399名黑人晚期梅毒男子進(jìn)行了實驗，停止有效治療，研究疾病的未經(jīng)治療的過程。1972年媒體：“將病人視為實驗動物”,Alabama Tuskegee退伍軍人醫(yī)院,德國高海拔試驗室,Dachau 集中營，建于 1933年，為將犯人置于空軍的減壓倉，將空氣抽掉模擬高海拔，觀察受試者如何缺氧死亡，并進(jìn)行尸體解剖。共試驗了約1500人。,觀察吉普賽人只喝海水，不給其它食物和淡水能存活多長時間。,德國飲用海水試驗,德國降溫試驗,觀察一個人所能忍

17、受或者凍死的低溫極限，尋找瀕臨凍死者的復(fù)蘇法－有300人被用來進(jìn)行冷凍試驗，直接凍死80－90人。,德國雙胞胎研究,"You are without rights, dishonorable and defenseless. You're a pile of shit and that is how you're going to be treated.",Dr. Josef Mengele,紐倫堡軍

18、事法庭審判案,被告和辯護(hù)律師,(1946年12月9日 - 1947 年8月20日),國際社會對法西斯醫(yī)學(xué)研究罪行反思,1947年制定《紐倫堡公約》；《紐倫堡公約》是關(guān)于臨床試驗行為準(zhǔn)則的第一個國際性公約；《紐倫堡公約》的最重要的原則是： “ 受試者的自愿同意是絕對必須的?！?《紐倫堡公約》★,絕對需要受試者的自愿同意；研究必須是為了社會利益；研究應(yīng)建立在動物試驗和之前知識的基礎(chǔ)上；研究過程必須避免不必要的心理和身體傷

19、害，并包括為避免傷害和死亡風(fēng)險而作的相應(yīng)規(guī)定；風(fēng)險不能夠超過要解決問題的重要性；要有適當(dāng)?shù)脑O(shè)備和合格的研究者；受試者可以在任何時候隨意退出研究；在存在傷害、致殘和死亡風(fēng)險的情況下，研究者必須做好停止研究的準(zhǔn)備。,《紐倫堡公約》關(guān)于人體試驗的規(guī)定,1964年在芬蘭首都赫爾辛基的第18屆國際醫(yī)學(xué)大會通過《赫爾辛基宣言》；國際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織委員會頒布《人體生物醫(yī)學(xué)研究國際道德指南》——倫理學(xué)基礎(chǔ)；1967年，F(xiàn)DA要求受試者書面知情

20、同意書；1976年，F(xiàn)DA要求成立學(xué)術(shù)審查委員會。,80年代，GCP （Good Clinical Practice）成為發(fā)達(dá)國家和地區(qū)醫(yī)藥界和藥政管理部門的共識，相繼制定和頒布各自GCP。 1986-1988年 歐共體 1989年 日 本 1986年 英 國 1989年 北 歐 1987年 韓 國

21、 1989年 加拿大 1987年 法 國 1991年 澳大利亞,1991 -1995年 WHO制定并頒布GCP 1997年 International Conference on Harmonization（ICH）Step 5：Guideline for Good Clinical Practice,1992 -1998年中國GCP的準(zhǔn)備、起草

22、；1998年衛(wèi)生部《藥品臨床試驗管理規(guī)范》 （試行）；1999年國家藥品監(jiān)督管理局《藥品臨床試驗管理規(guī)范》正式頒布實施。 2001年《中華人民共和國藥品管理法》（人大二十次會議修訂）臨床試驗機(jī)構(gòu)必須實施GCP。2002年《中華人民共和國藥品管理法實施條例》。2003年SFDA修訂并頒布《藥物臨床試驗質(zhì)量管量規(guī)范》,中國,倫理委員會倫理委員會（Ethic Committee）為獨立機(jī)構(gòu)。確保人類受試者

23、的權(quán)益受到保護(hù)所有涉及人體的臨床試驗都必須獲得倫理委員會的批準(zhǔn)，在倫理委員會批準(zhǔn)并書面通知前，不得開始進(jìn)行試驗,研究項目負(fù)責(zé)人研究項目名稱受試者姓名，年齡，性別研究目的試驗方法試驗所需時間試驗過程中可能出現(xiàn)的不適和不便研究人員以何種方式保護(hù)受試者個人資料聲明在試驗中受試者有權(quán)隨時退出試驗志愿受試者聲明志愿受試者簽名研究者簽名,知情同意,五、發(fā)展趨勢,遺傳藥理學(xué)和藥物基因組學(xué)的快速發(fā)展群體藥動學(xué)研究的理論與實踐