臨床藥理學(xué)總論

1、臨床藥理學(xué) Clinical Pharmacology,藥物效應(yīng)動力學(xué)(PD)Pharmacodynamics,藥物代謝動力學(xué)(PK) Pharmacokinetics,臨床藥理學(xué)(clinical pharmacology) ----是藥理學(xué)的分支,研究藥物與人體之間的相互作用及其作用規(guī)律的一門交叉學(xué)科。,促進(jìn)醫(yī)藥結(jié)合基礎(chǔ)與臨床結(jié)合指導(dǎo)臨床合理用藥推動醫(yī)學(xué)與藥理學(xué)發(fā)展,目 標(biāo),第1節(jié) 臨床藥

2、理學(xué)發(fā)展概況,國外臨床藥理學(xué)的發(fā)展簡介我國臨床藥理學(xué)的發(fā)展簡介,國外臨床藥理學(xué)的發(fā)展簡介,20世紀(jì)30年代 提出臨床藥理學(xué)概念1947年 美國首次授予臨床藥理學(xué)代表人物Harry Cold教授為院士1954年 John Hopkins大學(xué)建立第一個(gè)臨床藥理室1972年 瑞典卡羅林斯卡(Karolinska)醫(yī)學(xué)院附屬霍定(Huddings)醫(yī)院建立的臨床藥理室接納各國學(xué)者進(jìn)修,1967年 意大利在歐洲第一個(gè)成立了全國臨床藥理

3、學(xué)會1971年 美國也正式成立了臨床藥理學(xué)會國際藥理聯(lián)合會(IUPHAR)為了促進(jìn)臨床藥理學(xué)的發(fā)展特地建立了臨床藥理專業(yè)組。,國外臨床藥理學(xué)的發(fā)展簡介,1980年 在英國倫敦召開了第一屆國際臨床藥理學(xué)與治療學(xué)會議1983年和1986年分別在美國華盛頓和瑞典斯德哥爾摩召開了第二屆和第三屆國際臨床藥理學(xué)與治療學(xué)會議以后大約3年召開一次國際臨床藥理學(xué)與治療學(xué)會議2008年：在加拿大魁北克（Quebec City）召開了第九屆國際臨床

4、藥理學(xué)與治療學(xué)會議2013年8月28日-31日在瑞士日內(nèi)瓦舉行了第11屆歐洲臨床藥理學(xué)與治療學(xué)協(xié)會大會（EACPT）。,國外臨床藥理學(xué)的發(fā)展簡介,我國臨床藥理學(xué)的發(fā)展簡介,我國臨床藥理學(xué)研究始于二十世紀(jì)60年代“神農(nóng)嘗百草”的傳說和“君有病飲藥，臣先嘗之” 1961年秋于上海召開了以“尋找新藥的理論基礎(chǔ)和臨床實(shí)際”為題的學(xué)術(shù)討論會，強(qiáng)烈呼吁在國內(nèi)建立臨床藥理學(xué)科，但一直未受到重視。1979年7月在北京召開了第一屆“全國臨床藥理專

5、題討論會”后，才作為一門學(xué)科有組織的開展活動。,1980年 衛(wèi)生部在北京醫(yī)學(xué)院成立臨床藥理研究所1982年，成立臨床藥理學(xué)術(shù)組織“臨床藥理學(xué)會”1983年，衛(wèi)生部在全國范圍內(nèi)建立了14個(gè)臨床藥理基地，上海出版了第一部《臨床藥理學(xué)》參考書1984年 衛(wèi)生部相繼在北京、上海、廣州、湖南建立臨床藥理培訓(xùn)中心1985年，經(jīng)國家科委批準(zhǔn)《中國臨床藥理學(xué)雜志》創(chuàng)刊1986年，人民衛(wèi)生出版社出版《臨床藥理學(xué)》專著1989年，人民衛(wèi)生出版社

6、出版高等醫(yī)學(xué)院校選修教材《臨床藥理學(xué)》，1999年到2001年，又有多種高等醫(yī)學(xué)院校教材《臨床藥理學(xué)》出版,我國臨床藥理學(xué)的發(fā)展簡介,第2節(jié) 臨床藥理學(xué)研究的內(nèi)容,藥理學(xué)方面,臨床方面,臨床試驗(yàn),藥物效應(yīng)動力學(xué)（藥效學(xué)）,藥物代謝動力學(xué)（藥動學(xué)）,,,,毒理學(xué),藥物相互作用,1、藥效學(xué)(pharmacodynamics)研究,研究藥物對人體(包括老、幼、正常人與病人)生理與生化功能的影響和臨床效應(yīng)，以及藥物的作用原理。 簡言之，即研

7、究藥物對人體的影響。,藥效學(xué)研究目的：,確定人體的治療劑量，以便在每個(gè)病人身 上能得到最大的療效和最少的副作用；觀察劑量、療程和不同給藥途徑與療效之 間的關(guān)系。,量效曲線,最小有效量、ED50、LD50、效價(jià)、效能,劑量與效應(yīng)關(guān)系示意圖,最小有效量（閾劑量）,致死量,最大有效量（極量）,最小致死量,最小中毒量,無效量,,,,效能與效價(jià),,,,,,,,,,,Therapeutic response,No identif

8、iable response,,,,,,,,,最高安全濃度,最小有效濃度,,,血 藥 濃 度,,時(shí) 間,,,,,,,,,,,,0,3,6,9,12,15,18,21,24,2、藥動學(xué)(pharmacokinetics),藥動學(xué) 研究藥物在正常人與患者體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄的規(guī)律性簡言之，即研究機(jī)體對藥物的處理。,藥物吸收進(jìn)入血液循環(huán)的速度與程度。,2. 吸收速度： 比較 Tmax,絕對生物利用度：,F

9、=,? 100%,,AUC血管外,AUC靜注,不同制劑AUC比較 F = (AUC受試制劑 ? AUC標(biāo)準(zhǔn)制劑) × 100%,生物利用度（ Bioavailability ）,,1. 吸收程度,相對生物利用度：,,hrs,Plasma concentration,AUC,Area under curve,,,,生物等效性 ----兩個(gè)藥學(xué)等同的藥品，若所含的有效成分的生物利用度無顯著性差別，則稱為

10、生物等效。,藥動學(xué)研究,1、制定給藥方案,2、新藥的開發(fā),①提高生物利用度②提高療效或降低不良反應(yīng)③研制新劑型：根據(jù)藥動學(xué)原理和臨床治療需要，設(shè)計(jì)制劑中藥物釋出速度，研發(fā)新劑型。,獲得藥動學(xué)參數(shù)Cmax、Tmax、t1/2 、CL制定給藥方案。通過血藥濃度監(jiān)測——實(shí)現(xiàn)個(gè)體化給藥。,3、毒理學(xué)(toxicology)研究,在研究藥物療效時(shí)應(yīng)同時(shí)觀察藥物可能發(fā)生的副作用、中毒反應(yīng)、過敏反應(yīng)和繼發(fā)性反應(yīng)等。在用藥過程中應(yīng)詳細(xì)記錄受試者

11、的各項(xiàng)主、客觀癥狀，并進(jìn)行生化檢查，出現(xiàn)反應(yīng)時(shí)，應(yīng)分析其發(fā)生原因，提出可能的防治措施。,4、臨床試驗(yàn)(clinical trial),評價(jià)新藥的療效和毒性，均必須通過臨床試驗(yàn)做出最后判斷 我國1999年5月1日實(shí)施《藥品審批辦法》將我國新藥的臨床試驗(yàn)分為四期,Ⅰ期臨床試驗(yàn)：初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評價(jià)試驗(yàn)。觀察人體對于新藥的耐受程度和藥物代謝動力學(xué)，為制定給藥方案提供依據(jù)；Ⅱ期臨床試驗(yàn)：隨機(jī)盲法對照臨床試驗(yàn)。對新藥有效性及安全性

12、做出初步評價(jià)，推薦臨床給藥劑量；Ⅲ期臨床試驗(yàn)：擴(kuò)大的多中心臨床試驗(yàn)。應(yīng)遵循隨機(jī)對照原則，進(jìn)一步評價(jià)有效性、安全性；Ⅳ期臨床試驗(yàn)：新藥上市后監(jiān)測。在廣泛使用條件下考察療效和不良反應(yīng)(注意罕見不良反應(yīng))。,各期臨床試驗(yàn)比較,,,,藥 物 研 制 過 程,,,天然化合物合成化合物生物產(chǎn)品,試驗(yàn)動物毒理學(xué)藥效學(xué)藥動學(xué),劑型、處方研究,人體試驗(yàn)藥效學(xué)藥動學(xué)臨床Ⅰ Ⅱ、Ⅲ期試驗(yàn),,臨床Ⅳ期試驗(yàn)藥物不

13、良反應(yīng)藥物再評價(jià),,,臨床試驗(yàn),臨床應(yīng)用,藥物上市,臨床藥理研究,藥物制劑研究,藥理學(xué)研究,臨床前試驗(yàn),活性物質(zhì),臨床前試驗(yàn),,5、藥物相互作用(drug interaction)研究,指兩種或兩種以上的藥物合并或先后序貫使用時(shí)，所引起的藥物作用和效應(yīng)的變化。藥物相互作用可以是藥物作用的增強(qiáng)或減弱，作用時(shí)間延長或縮短，從而導(dǎo)致有益的治療作用，或者是產(chǎn)生有害的不良反應(yīng)。注意：一般所謂的藥物相互作用是指兩藥在人體內(nèi)相遇而產(chǎn)生的

14、不良反應(yīng)。,聯(lián)合用藥數(shù) (種),不良反應(yīng)發(fā)生率 (%),2-5,4,6-10,10,11-15,28,16-20,54,,,,聯(lián)合用藥種類數(shù)量和藥物不良反應(yīng)發(fā)生率,新藥的臨床研究與評價(jià)市場藥物的再評價(jià)藥物不良反應(yīng)監(jiān)察承擔(dān)臨床藥理教學(xué)與培訓(xùn)工作開展臨床藥理服務(wù),第3節(jié) 臨床藥理學(xué)的職能,1、新藥的臨床研究與評價(jià),新藥的臨床研究與評價(jià)是臨床藥理學(xué)研究的重點(diǎn).,《藥品注冊管理審評辦法》將新藥臨床試驗(yàn)分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ期必須獲國家藥

15、品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)，由研制單位在已確定的藥物臨床研究基地中選擇臨床研究負(fù)責(zé)單位和承擔(dān)單位新藥的臨床研究必須要遵循赫爾辛基宣言原則必須符合中國GCP的要求最基本的要求是：安全、有效及各項(xiàng)數(shù)據(jù)的可靠性，并應(yīng)正確地應(yīng)用合適的統(tǒng)計(jì)方法。,2、市場藥物的再評價(jià),評價(jià)已上市的藥品在社會人群中的不良反應(yīng)、療效、用藥方案、穩(wěn)定性及費(fèi)用是否符合安全、有效、經(jīng)濟(jì)的合理用藥原則藥物再評價(jià)的結(jié)果也是遴選國家基本藥物、非處方藥物等的重要依據(jù),1,廣泛使用

16、條件下，藥物療效和不良反應(yīng)，普通或特殊人群使用的利益和風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系，改進(jìn)給藥劑量表。,2,已上市多年的藥物：對已發(fā)現(xiàn)的問題進(jìn)行評價(jià)。如藥物療效欠佳或毒性較大等。,,（ 兩種情況：） 市場藥物再評價(jià),市 場 藥 物 再 評 價(jià),● 強(qiáng)痛定：有藥物依賴型——加強(qiáng)管理,● 四環(huán)素：耐藥率90％,已不適合作抗菌一線藥物。,● 1986年對已上市的8500多種（類），近3萬種 中成藥，再評價(jià)，淘汰約1000個(gè)不合理組方

17、 ——療效不確切、不良反應(yīng)多,3、藥物不良反應(yīng)監(jiān)測,要合理、安全、有效地用藥，首先必須對藥物可能發(fā)生的不良反應(yīng)(adverse drug reactions，ADRs)譜有明確的認(rèn)識。由于新藥臨床前各種因素的制約，對其ADRs譜的認(rèn)識非常局限，必須通過藥物的上市后監(jiān)察，完成對一個(gè)新藥的全面評價(jià)。,上市前臨床試驗(yàn)的局限性,觀察對象樣本量有限觀察時(shí)間短病種單一多數(shù)情況下排除老人、孕婦和兒童 罕見的不良反應(yīng)、遲發(fā)反應(yīng)和

18、發(fā)生在某些特殊人群的不良反應(yīng)難以發(fā)現(xiàn)，需要開展藥物上市后監(jiān)測,由于上述原因，即使經(jīng)過嚴(yán)格審批的藥品，在質(zhì)量檢驗(yàn)合格、正常用法用量情況下，仍有可能在一部分人身上出現(xiàn)不良反應(yīng)，甚至是嚴(yán)重的不良反應(yīng)。這樣的不良反應(yīng)不能認(rèn)為是藥品審批不嚴(yán)、質(zhì)量有問題或者醫(yī)療事故。所以需要在藥物上市后對其安全性和有效性進(jìn)行再評價(jià)。,20世紀(jì)60年代 西方國家發(fā)生沙利度胺事件澳大利亞、意大利、英國、美國等西方國家率先建立了醫(yī)藥人員自愿報(bào)告藥物不良反應(yīng)制度。全球

19、形成藥物不良反應(yīng)監(jiān)察的國際網(wǎng)絡(luò)，該中心不僅收集各成員國的ADRs報(bào)告，還定期通報(bào)藥物安全信息。,我國自1989年成立衛(wèi)生部藥品不良反應(yīng)監(jiān)察中心，試點(diǎn)進(jìn)行藥物不良反應(yīng)監(jiān)察，取得了豐富的經(jīng)驗(yàn)。1997年10月正式加入該組織，承擔(dān)起藥物安全性監(jiān)察的國際義務(wù)。,● 乙雙嗎林治療牛皮癬——誘發(fā)白血病100多例，2003年停用?！?心得安上市4年后，發(fā)現(xiàn)可引起眼、耳、皮膚、黏膜綜合癥?！?非那西丁引起急性腎乳頭壞死?！?中藥關(guān)木通（馬兜鈴酸

20、）引起腎損害，停用?！?2004.11.14，SDA暫停使用和銷售含苯丙醇胺的藥品制劑， 引起過敏、心律失常、 高血壓、急性腎衰、失眠等癥狀， 甚至發(fā)生出血性中風(fēng)的病例。等等。,我國ADR情況,●葛根素→溶血?！窦籽趼绕瞻贰F體外系反應(yīng)?！窨R西平→嚴(yán)重皮膚損害、白細(xì)胞↓?！癜餐炊ㄡ槨合到y(tǒng)反應(yīng)。●阿米卡星→耳鳴、聽力下降、血尿、過敏反應(yīng)?！窨闪置顾亍つw損害、消化道反應(yīng)?！癍h(huán)丙沙星→皮膚損害、靜脈炎、消化道反應(yīng)

21、。●鹽酸芬氟拉明心血管系統(tǒng)→嚴(yán)重不良反應(yīng)?！耦^孢拉定→血尿。,《藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)》,4、承擔(dān)臨床藥理教學(xué)與培訓(xùn)工作,我國的臨床藥理學(xué)發(fā)展不平衡，隊(duì)伍還不壯大，尚未形成一整套臨床藥理學(xué)專業(yè)人才的培養(yǎng)體系，與目前我國社會主義現(xiàn)代化建設(shè)的需要差距甚遠(yuǎn)。,必須采取積極措施：,①建立完善臨床藥理學(xué)專業(yè)人才學(xué)士、碩士、博士的培養(yǎng)體系②在醫(yī)學(xué)生臨床教學(xué)階段，接受正規(guī)的臨床藥理學(xué)系統(tǒng)教育，掌握臨床藥理學(xué)的理論與研究方法③必須要加強(qiáng)現(xiàn)有醫(yī)

22、生的臨床藥理學(xué)培訓(xùn),5、開展臨床藥理服務(wù),承擔(dān)新藥的臨床藥理研究任務(wù)開展治療藥物監(jiān)測協(xié)助臨床研究人員制訂藥物治療的研究計(jì)劃臨床藥理會診，指導(dǎo)臨床合理用藥,臨床試驗(yàn)中影響試驗(yàn)結(jié)果三種因素：①疾病本身的變異性；②同時(shí)患有其他疾病或應(yīng)用其他藥物；③病人和研究者的偏因，即主觀性。 因此，臨床藥理學(xué)試驗(yàn)中也必須遵循“盲法、隨機(jī)、對照”三項(xiàng)基本原則。,臨床試驗(yàn)方法學(xué),1、對 照,設(shè)置對照是為受試新藥提供可以比較的參比值。

23、對照組必須做到與受試藥組同時(shí)、同地和同條件。,對照的必要性---沒有比較就沒有鑒別,疾病的自愈傾向感冒、哮喘等,100名感冒患者體溫、鼻塞流涕情況,,,1周后觀察：體溫下降和鼻塞流涕緩解狀況,服用感冒藥A,結(jié)論：該藥能有效治療感冒，改善鼻塞流涕狀況？,感冒的例子,結(jié)論：,隨機(jī)平行對照試驗(yàn),將受試對象隨機(jī)、均衡地分為二組或多組，各組分別用藥進(jìn)行比較。優(yōu)點(diǎn)：方法簡單易行；實(shí)驗(yàn)條件如能嚴(yán)格控制，基本可排除與藥物作用無關(guān)的因素的干擾；

24、可用于多種藥物療效的比較；病例來源較為方便。缺點(diǎn)：所需病例較多；條件均一性差；所需病例數(shù)多，試驗(yàn)規(guī)模大、耗時(shí)久、花費(fèi)大，,交叉對照試驗(yàn),同一患者進(jìn)行自身對照試驗(yàn)，也可在不同患者中進(jìn)行組間交叉對照試驗(yàn)。優(yōu)點(diǎn)：易于實(shí)施；可保持試驗(yàn)條件的均一，雖有可能產(chǎn)生順序的影響，但通過交叉可使之得到平衡缺點(diǎn)：受試藥的藥效應(yīng)是顯效迅速者；延長總的治療周期不至于縮小各藥物效應(yīng)之間差距；患者必須對所接受的藥物不致出現(xiàn)不同的反應(yīng)(如過敏等)；用藥時(shí)間較

25、長，病例中途脫落的可能性增加,序貫對照試驗(yàn),將受試者配對后隨機(jī)分配到兩個(gè)處理組，每得到一對試驗(yàn)結(jié)果就進(jìn)行一次統(tǒng)計(jì)分析，直至以一定的顯著性水平得出結(jié)論，即可結(jié)束試驗(yàn)。優(yōu)點(diǎn)：例數(shù)最少，耗時(shí)最短的情況下得到確切結(jié)論并中止試驗(yàn)；可以盡快判別出無療效或療效差的藥物并中止試驗(yàn)缺點(diǎn)：在實(shí)行雙盲試驗(yàn)時(shí)保密性差；兩藥療效差別較大者較適用,2、隨 機(jī),目的：將患者均勻地分配到各組而不受試驗(yàn)者主觀意志或客觀條件的影響。注意：隨機(jī)并非隨意，但有時(shí)

26、絕對隨機(jī)并非能滿足設(shè)計(jì)需要,單純隨機(jī)抽樣,最簡便的隨機(jī)法是擲幣法或投骰子法。隨機(jī)數(shù)字表法也是常用的單純隨機(jī)化方法。其使用方法是預(yù)先規(guī)定各組數(shù)碼，將病人按出現(xiàn)的數(shù)碼順序分配到各組。,均衡隨機(jī),又稱分層隨機(jī)其原則是先將易控且對實(shí)驗(yàn)影響大的因素人為地使各組達(dá)到均衡一致。而對那些難控且對實(shí)驗(yàn)影響小的因素隨機(jī)處理。,均衡順序隨機(jī),主要特點(diǎn)：可使主要因素得到均衡處理，次要因素隨機(jī)處理，增加了可比性，減少了主觀性。具體方法：先將可能影響試

27、驗(yàn)的一些主要因素(如病情、病程、年齡、性別等)進(jìn)行均衡處理，其他次要因素(如體重、體質(zhì)、職業(yè)等)僅作記錄，不作為分組依據(jù)。然后依照病人就診(入院)順序依次按均衡的層次交替進(jìn)行分組。,3、盲法試驗(yàn),分類：雙盲和單盲⑴雙盲法的目的是為了排除病人及醫(yī)務(wù)人員主觀偏因?qū)υ囼?yàn)結(jié)果的影響⑵單盲法，僅對病人保密而不對醫(yī)生保密臨床試驗(yàn)中以雙盲法作為優(yōu)先選擇的方法。,4、安慰劑,定義：它是指沒有藥理活性的物質(zhì)如乳糖、淀粉等制成與試驗(yàn)藥外觀、氣味相同

28、的制劑，作為臨床對照試驗(yàn)中的陰性對照物。 主要是因?yàn)樵囼?yàn)中患者的心理因素對病情變化、藥物療效都會產(chǎn)生較大的影響。,主要作用,1．排除醫(yī)師、患者精神因素在藥物治療中的干擾2．排除治療過程中疾病自身變化因素3．作為陰性對照用于隨機(jī)對照試驗(yàn)，使新藥在盲法條件下得到確切評價(jià)4. 在有陽性對照時(shí)，安慰劑對照以監(jiān)控測試方法的靈敏度,1．作用較弱、慢性疾病陰性對照藥 2．輕度精神憂郁癥，配合暗示3．有安慰劑效應(yīng)的慢性疼痛，間歇治