臨床藥理學-5

1、◎什么是時辰藥理學◎這個概念什么時候提出的?◎?qū)︶t(yī)/藥學有什么指導意義?◎怎么指導臨床合理用藥?,Questions,時辰藥理學概念,Chronopharmacology ChP 又稱時間藥理學…………?,藥物,,機體,生物節(jié)律/生物周期,機體的各種機能活動、生長繁殖及某些細微的形態(tài)結(jié)構(gòu)，隨著時間推移而出現(xiàn)的有規(guī)律性的改變,,時辰藥理學概念,Chronopharmacology ChP 又稱時間

2、藥理學，是應用時間生物學的知識和方法研究藥物對機體在不同時間藥代動力學和藥效學的影響和作用機制一門藥理學分支學科。,時辰藥理學的發(fā)展史,20世紀50年代開始研究的一門邊緣學科70年代------醫(yī)學界所重視近20年來，研究比較活躍并得到迅速發(fā)展,生物節(jié)律/生物周期,正常自然分娩-------晨5-7點患者死亡-------晨1-6點體溫高峰-------下午3-6點女孩第一次月經(jīng)來潮-------晚秋和初冬男子睪丸素的含量-

3、------ 9月份達高峰,生物節(jié)律形式,晝夜節(jié)律潮汐節(jié)律月節(jié)律年節(jié)律,生物節(jié)律的影響,不同形式的生物節(jié)律對疾病的發(fā)生/發(fā)展及轉(zhuǎn)歸有影響否? 膽汁分泌高峰夜晚——膽絞痛夜晚COX活性凌晨最高——風濕性關(guān)節(jié)痛凌晨心肌缺血(6-12時)——心源性猝死與心肌梗死(7-11時),生物節(jié)律的影響,嗎啡—— 15：00 給藥鎮(zhèn)痛作用最弱 21：00 給藥鎮(zhèn)痛作用最強。賽賡定—— 7

4、：00給藥，療效可持續(xù)15～17h， 19：00給藥，療效只能維持6～8h。,給藥時間與療效有密切關(guān)系,生物節(jié)律的影響,哌替啶早晨6：00肌注，比晚上18：00～23：00肌注的藥物吸收率高出3.5倍6：00肌注藥物的半衰期為6.46h±1.97h18:00～23:00肌注藥物的半衰期為3.46h±0.8h,藥物動力學隨“生物節(jié)律”發(fā)生周期性變化,生物

5、節(jié)律的影響,胰島素——糖尿病病人對胰島素的敏感時間在4：00左右，若此時給予最低用量，可獲得滿意的療效。強心甙——心臟病人對強心甙的敏感性以4：00時為最高，比其他時間用藥高出40倍。,藥物的感受性隨“生物節(jié)律”發(fā)生周期性變化,時辰藥理學,藥物,,,CPh,疾病發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)歸,人體生理機能,藥動學藥效學不良反應,生物節(jié)律,,,Question ①CPh的意義？②CPh的研究內(nèi)容？,,,選擇最佳給藥時間，充分調(diào)動人體積極的抗病因

6、素，使藥物治療適應機體節(jié)律，發(fā)揮最佳療效，避免或減少不良反應，誘導紊亂的人體節(jié)律恢復正常為評價藥物制劑的時間生物利用度提供依據(jù)為闡明藥物療效和毒性反應隨時間變化機制提供依據(jù),時辰藥理學對醫(yī)藥學的指導意義,時辰藥動學（chronopharmacokinetics） 機體的生物節(jié)律對藥物體內(nèi)過程的影響時辰藥效學（chronopharmacodynamics） 機體生物節(jié)律的對藥物作用的影響時辰毒理學,時辰藥理

7、學的主要研究內(nèi)容,胃酸分泌、胃液pH值胃腸道血流量胃腸蠕動、胃排空細胞膜兩側(cè)濃度差藥物脂溶性藥物解離度,節(jié)律性,影響藥物吸收因素,胃酸 上午10開始分泌↑ 晚上10點高峰飯后增加,,,不同時間給藥,吸收不同,時辰藥動學——藥物的吸收,時辰藥動學——藥物的吸收,藥物與血漿蛋白的結(jié)合 組織器官的血流量 體液pH值及藥物的解離度 藥物與組織的親和力 體內(nèi)屏障,影響藥物分布的因素有哪些?,時辰藥動學

8、——藥物的分布,,晝夜節(jié)律,峰值--- 16:00 峰值--- 8:00谷值--- 4:00 谷值--- 4:00,血漿蛋白含量及其生物活性具有晝夜節(jié)律,血漿游離藥物濃度,血漿蛋白含量及生物活性,血漿蛋白結(jié)合率,上午高，夜間低,下午高，夜間低,？,？,健康成人 老年人,時辰藥動學——藥物的分布,時辰藥動學——藥物的代謝,時辰藥動學——藥物的排泄,晝夜節(jié)律,腎血流量腎小球濾過率

9、尿液pH值,腎排泄率,,,時辰藥動學——藥物的排泄,腎功能晝夜節(jié)律-----影響親水性藥物腎排泄尿液pH值節(jié)律性對藥物排泄的影響 夜間或早晨尿液pH值低 ---堿性藥物（如苯丙胺）尿排泄率高 白天尿pH值高 ---堿性藥物（如苯丙胺）尿排泄率低,酸性尿(夜間或清晨),堿性尿(白天),,苯丙胺,苯丙胺,,時辰藥動學——藥物的排泄,時辰藥效學,夜間和白天服用同劑量的洋地黃類藥物，機體對

10、藥物的敏感性：夜間≈白天的40倍14:00給予普萘洛爾：脈搏和BP下降最明顯 2:00給予普萘洛爾：脈搏和BP下降微弱降脂藥HMG-COA還原酶抑制劑晚上應用效果好,藥物毒性的晝夜節(jié)律,藥物急性毒性的晝夜節(jié)律尼可剎米皮下注射小鼠LD50 14:00給藥死亡率67 %，2:00給藥死亡率33%小鼠注射氨茶堿LD50 12:00用藥死亡率63%，16:00給藥死亡率75%， 24:00

11、~4:00給藥死亡率僅10%;,藥物毒性的晝夜節(jié)律,藥物亞急性毒性和慢性毒性也有晝夜節(jié)律慶大霉素200 mg / kg 大劑量給藥后，測定30天內(nèi)動 物體重下降率，白晝給藥動物體重下降率＞夜間,時辰藥理學的臨床應用,糖皮質(zhì)激素( GCs) 類藥和降糖藥心血管系統(tǒng)類藥物利尿藥平喘藥解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥抗癌藥物其他藥物,糖皮質(zhì)激素( GCs) 類藥和降糖藥,糖皮質(zhì)激素( GCs) 類藥　 GCs分泌具有明顯的晝夜節(jié)律

12、 峰值 早晨7 :00～8 :00 谷值 午夜0 :00～2 :00,糖皮質(zhì)激素( GCs) 類藥和降糖藥,糖皮質(zhì)激素( GCs) 類藥　 GCs分泌具有明顯的晝夜節(jié)律 峰值 早晨7 :00～8 :00 谷值 午夜0 :00～2 :00 長期就GC激素治療 每日晨和隔晨給藥，對垂體促 腎上腺皮質(zhì)的抑制程度最輕,糖皮質(zhì)激素( GCs) 類藥和降糖藥,

13、降糖藥——胰島素糖尿病患者的空腹血糖和尿糖----晝夜節(jié)律性 早晨有一峰值(即“拂曉現(xiàn)象) 胰島素的降血糖作用-----晝夜節(jié)律 凌晨4:00 靶組織對胰島素最敏感 應用方案：早晨(7:00)用藥+增加劑量,糖皮質(zhì)激素( GCs) 類藥和降糖藥,降糖藥——口服降糖藥（甲苯磺酰脲）糖尿病患者----

14、拂曉現(xiàn)象甲苯磺酰脲口服后，2-4h開始發(fā)揮降糖作用 4-6h降糖作用達到高峰 降糖作用維持6-12 h應用方案：早晨(8:00~9:00)，下午（ 15:00~16:00 ）,心血管系統(tǒng)類藥物,降血壓藥正常人血壓，明顯的晝夜節(jié)律性，為雙峰一谷型 即清晨起床后迅

15、速上升 8 ～10------高峰 16～18------高峰，從18點起呈緩慢下降趨勢 次日凌晨2～3時最低,血壓——雙峰一谷型,例如：尼群地平片 1片tid→改為2片，清晨覺醒后頓服 卡托普利 清晨一次頓服2片效果好,大多數(shù)原發(fā)性高血壓患者，采用清晨一次頓服，可有效控制血壓的高峰，如效果不滿意，下午仍有高峰出現(xiàn)，可以約下午14:00時再加服1片。,降血壓藥應用方案

16、,心血管系統(tǒng)類藥物,心力衰竭患者對洋地黃、地高辛等藥物的敏感性以凌晨4:00最高，比其它時間給藥的療效約高40倍；暴風雪氣候和環(huán)境氣壓低時，人體對強心苷的敏感性顯著增強；應用方案：早晨或遇有暴風雪時注射強心苷應減少劑量，否則易出現(xiàn)毒性反應,強心苷類,心血管系統(tǒng)類藥物,心肌缺血有兩個高峰 主峰：上午6～12時----最為明顯 次峰：下午18～24時心絞痛發(fā)作高峰為上午6～12時用藥方案：上午或早上應用,抗心絞痛

17、藥,心血管系統(tǒng)類藥物,腎排泄率具有明顯晝夜節(jié)律性 在白天，人體腎功能相對較好，尿pH值高用藥方案 利尿藥晨起空腹服用療效好 如：氫氯塞嗪早晨7: 00 服用療效好，不良反應小 呋塞米上午10: 00 服用，利尿作用最強,利尿藥,哮喘發(fā)生的節(jié)律性哮喘發(fā)病時間多在24:00至5:00主要病理生理變化為：支氣管平滑肌的張力增加；氣道炎癥加重；氣道粘膜水腫，粘液分泌增加,平喘藥

18、,哮喘發(fā)生的節(jié)律特點迷走神經(jīng)張力在夜間亢進，伴有氣道內(nèi)徑縮小，氣道阻力在4:00相對增高；哮喘患者支氣管肺泡灌洗液在4:00時白細胞、嗜酸性細胞、中性粒細胞數(shù)較16:00顯著增高；皮質(zhì)醇分泌存在午夜零點最低而凌晨6:00后分泌逐漸增高的規(guī)律；組胺釋放在凌晨4:00最高,平喘藥,哮喘的時間治療每晚22:00時服用β2腎上腺素受體激動劑，擴張支氣管平滑肌，并使作用維持到跨過凌晨4:00氣流量最低時間；在凌晨6:00給與人體需要量

19、1/3至1/2的糖皮質(zhì)激素1次頓服，達到與自身糖皮質(zhì)激素分泌同步并加強抗炎作用；服用抗組胺藥息斯敏幫助患者度過組胺釋放的高峰時間；目的是從多個環(huán)節(jié)上改善凌晨4:00時哮喘的病理生理機制，控制哮喘的癥狀。,平喘藥,抗喘藥物茶堿的時間藥理學特點茶堿類藥物白天吸收較快，晚間吸收較慢；給藥劑量可以采取日低夜高的方法 例如慢性肺病患者，可于8:00服茶堿緩釋劑250 mg，20:00服用500m

20、g，8:00和20:00服藥后的茶堿血藥濃度分別達到10.4μg/ml和12.7 μg/ml。,平喘藥,環(huán)加氧酶在晚間活性較強。 吲哚美辛雖然在7 :00 口服可得到最高血藥濃度， 但晨服比晚服的不良反應大2-5倍 應用方案： 風濕、類風濕病患者服用吲哚美辛晚間宜酌情增量, 早晨劑量宜小。,解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥,腫瘤細胞：上午10時繁殖最旺盛

21、22～23時是第2個生長小高峰正常細胞：下午16時生長最快應用方案：正常細胞不作快速分裂時化療最佳化療時間： 上午或晚上------療效最好，不良反應最小,抗癌藥物,腫瘤細胞對不同化療藥物具有特定的時間敏感性阿霉素 18時-----毒性最小 腫瘤抑制率、治愈率大于日內(nèi)其他時間點甲氨蝶呤 6 時 ------毒性最大 24時------毒性最小(療效最小),抗癌藥物,,10, 22時給藥

22、最佳,腫瘤細胞對不同化療藥物具有特定的時間敏感性卡鉑 凌晨2時給藥動物死亡率最低，平均存活期最長， 對骨髓毒性較低，而下午14 時給藥死亡率最高阿糖胞苷類 23 :00 ～2 :00 ------毒性最大 11 :00 ～14 :00------毒性最小,抗癌藥物,,給藥時間11 :00 ～14 :00,抗癌藥物,作用于消化系統(tǒng)藥人體胃酸分泌中午開始上升，20時左右急劇上升，22

23、時達高峰抗酸藥-----如西咪替丁、雷尼替丁 應用方案： 餐后1～3 h(延緩胃排空) 和臨睡前服用,其它藥物,作用于消化系統(tǒng)藥 H2受體拮抗藥-----如氫氧化鎂、胃舒平等 應用方案：早晚各1 次或臨睡前1 次服用 質(zhì)子泵抑制藥----奧美拉唑、蘭索拉唑等 應用方案：早晨空腹服用，可在20時加服一次胃黏膜保護藥硫糖鋁、膠體果膠鉍等 應用方案：需半空腹(兩餐之間)服用,其它藥物,

24、抗組胺藥皮膚對組胺或灰塵等過敏原的反應，19-23時為高峰應用方案 1）一般抗組胺藥如苯海拉明、特非那定等以臨睡前 服用療效最佳,不良反應少 2）賽庚啶以晨7:00 給予，療效可以維持15～17 h； 19:00 給藥,療效只能維持6～8 h。,其它藥物,鐵劑鐵鹽對胃腸道有刺激，且必須在胃酸作用下才易吸收,故宜在飯后30～60 min胃酸分泌最活躍的時候服用。研究證

25、明鐵鹽在下午19 : 00 時口服比上午7 : 00 口服吸收率可增加1倍應用方案: 晚飯后半小時一次口服0. 3 g為宜,其它藥物,宜早晨或上午應用的藥物糖皮質(zhì)激素抗高血壓藥抗心絞痛抗抑郁藥利尿藥抗腫瘤藥降糖藥,時辰藥理學與最佳給藥時間,宜晚上使用的藥物平喘藥麻醉性鎮(zhèn)痛藥（嗎啡）免疫增強劑（副作用少）鐵劑輕瀉劑（8-10h見效）催眠藥抗組胺藥（賽庚啶例外）,時辰藥理學與最佳給藥時間,需空腹或飯前