臨床藥理學(xué)考試重點(diǎn)

1、一緒論一緒論臨床藥理學(xué)（臨床藥理學(xué)（clinicalpharmacology，不一定考，但要知道）不一定考，但要知道）主要是以人體為對象，研究藥物與人體之間的相互作用關(guān)系和規(guī)律的一門新興學(xué)科。臨床藥理學(xué)的主要內(nèi)容：臨床藥理學(xué)的主要內(nèi)容：臨床藥效學(xué)（clinicalpharmacodynamics）：藥物對機(jī)體的影響或機(jī)體的變化。臨床藥動學(xué)（clinicalpharmacokiics）：主要研究藥物的體內(nèi)過程及體內(nèi)藥物濃度隨時間變化的規(guī)律

2、。藥物不良反應(yīng)（adversedrugreaction，ADR）臨床藥物試驗(yàn)（clinicaltrails）藥物相互作用（druginteraction）研究：指病人同時或在一定時間內(nèi)先后使用兩種或兩種以上藥物時，所出現(xiàn)的復(fù)合效應(yīng)臨床藥理的四個職能臨床藥理的四個職能①新藥評價和上市藥物的再評價：首要任新藥評價和上市藥物的再評價：首要任務(wù)②對ADRADR進(jìn)行監(jiān)督與調(diào)研進(jìn)行監(jiān)督與調(diào)研③臨床藥理學(xué)教學(xué)培訓(xùn)臨床藥理學(xué)教學(xué)培訓(xùn)④開展臨床藥理服務(wù)工

3、作開展臨床藥理服務(wù)工作臨床試驗(yàn)的主要任務(wù)臨床試驗(yàn)的主要任務(wù)①對新藥的有效性與安全性做出科學(xué)評價，通過血藥濃度監(jiān)測調(diào)整給藥方案，安全有效的使用藥物②監(jiān)察上市后藥物不良反應(yīng)，保障人民用藥安全③通過醫(yī)療與會診，合理使用藥物，改善病人的治療《藥品注冊管理審評辦法》將新藥臨床試驗(yàn)分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ期。必須獲國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)，由研制單位在已確定的藥物臨床研究基地中選擇臨床研究負(fù)責(zé)單位和承擔(dān)單位。新藥的臨床研究必須要遵循遵循赫爾辛基宣言赫爾辛基

4、宣言原則原則。必須符合必須符合中國中國GCPGCP的要求的要求。注意：最基本的要求是安全、有效及各項(xiàng)數(shù)安全、有效及各項(xiàng)數(shù)據(jù)的可靠性據(jù)的可靠性，并應(yīng)正確地應(yīng)用合適的統(tǒng)計(jì)方法正確地應(yīng)用合適的統(tǒng)計(jì)方法。市場藥物的再評價評價已上市的藥品在社會人群中的不良反應(yīng)、療效、用藥方案、穩(wěn)定性及費(fèi)用是否符合安全、有效、經(jīng)濟(jì)的合理用藥原則；藥物再評價的結(jié)果也是遴選國家基本藥物非處方藥物等的重要依據(jù)市場藥物的再評價工作分類：根據(jù)上市藥物已存在的問題，設(shè)計(jì)臨床研

5、究方案進(jìn)行對比研究，是進(jìn)行流行病學(xué)調(diào)查研究，對再評價品種的安全有效性進(jìn)行評價。臨床試驗(yàn)方案內(nèi)容臨床試驗(yàn)方案內(nèi)容2222條。1、題目和立題理由。2、試驗(yàn)的目的。3、試驗(yàn)設(shè)計(jì)。4、入選標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)。5、數(shù)據(jù)處理和統(tǒng)計(jì)學(xué)方法。6、觀察指標(biāo)。7、流程。8、不良事件的評定和記錄二藥代動力學(xué)二藥代動力學(xué)重點(diǎn)：參數(shù)（半衰期、時量曲線、清除率、分布容積、生物利重點(diǎn)：參數(shù)（半衰期、時量曲線、清除率、分布容積、生物利用度、曲線下面積）用度、曲線下面積）T

6、DMTDM藥物代謝動力學(xué)藥物代謝動力學(xué)PharmacokiicsPharmacokiics：主要研究藥物的體內(nèi)過程及體內(nèi)藥物濃度隨時間變化的規(guī)律。1.1.藥物體內(nèi)過程藥物體內(nèi)過程藥動學(xué)藥動學(xué)PharmacokiicsPharmacokiics：主要研究藥物的體內(nèi)過程及體內(nèi)藥物濃度隨時間變化的規(guī)律。藥物體內(nèi)過程包括藥物的吸收、分布、吸收、分布、代謝、排泄代謝、排泄，（absption、distribution、metabolism、exc

7、retion，ADME），即ADME四個基本過程。代謝和排泄都是藥物在體內(nèi)逐漸消失的過程，統(tǒng)稱為消除消除。轉(zhuǎn)運(yùn)主動轉(zhuǎn)運(yùn)：逆濃度差轉(zhuǎn)運(yùn)、消耗能量、需要載體、飽和性、競爭性被動轉(zhuǎn)運(yùn)①簡單擴(kuò)散：順濃度差轉(zhuǎn)運(yùn)、不消耗能量、不需要載體、無飽和性、無競爭性②易化擴(kuò)散：順濃度差轉(zhuǎn)運(yùn)、不消耗能量、需要載體、飽和性、競爭性簡單擴(kuò)散受到藥物的溶解性和解離性等理化特性的影響吸收藥物自給藥部位經(jīng)細(xì)胞組成的屏蔽膜進(jìn)入血液循環(huán)進(jìn)入血液循環(huán)的過程首關(guān)消除FirstP

8、assElimination：藥物在腸道吸收后，通過肝門靜脈進(jìn)入肝臟，部分藥物在通過腸黏膜及肝腸黏膜及肝臟時被滅活時被滅活代謝，使進(jìn)入體循環(huán)的藥量減少，藥效也隨之下降的現(xiàn)象。影響因素：藥物作用的快慢與其吸收速度相關(guān)分布藥物通過血液循環(huán)向全身各部輸送通過血液循環(huán)向全身各部輸送的過程影響因素①體液的pH和藥物的理化性質(zhì)②與組織蛋白的親和力③局部血流量④血漿蛋白結(jié)合率⑤特殊細(xì)胞屏障（血腦、血眼、胎盤）再分布redistribution：藥物先

9、分布于血流量大的組織器官，隨后向其他組織器官轉(zhuǎn)移的這種現(xiàn)象血漿蛋白結(jié)合率：血中與蛋白結(jié)合的藥物占總藥量的百分?jǐn)?shù)。暫時失活、可逆性、動態(tài)平衡、臨時儲庫特異性低、競爭結(jié)合、置換現(xiàn)象，血漿蛋白過少或變質(zhì)→蛋白結(jié)合率↓，易中毒代謝藥物作為外源性物質(zhì)在體內(nèi)發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)化學(xué)結(jié)構(gòu)的改變的改變稱為生物生物轉(zhuǎn)化轉(zhuǎn)化或藥物代謝藥物代謝Ⅰ相：氧化氧化(oxidation)、還原還原(reduction)、水解水解(hydrolysis)→極性增加極性增加，大

10、多數(shù)藥物失活失活主要酶：肝藥酶(cytochromeP450P450CYP)→選擇性低、活性有限；變異性較大，個體差異大；易受藥物誘導(dǎo)或抑制。酶誘導(dǎo)劑可使合用藥物的效應(yīng)減弱，而酶抑制劑可使合用藥物效應(yīng)增強(qiáng)Ⅱ相：結(jié)合結(jié)合(conjugation)→極性進(jìn)一步增加極性進(jìn)一步增加主要酶：葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶排泄：藥物及其代謝物經(jīng)機(jī)體的排泄或分泌器官排出體外排泄或分泌器官排出體外的過程。大多為被動轉(zhuǎn)運(yùn)。2.2.藥代動力學(xué)參數(shù)藥代動力

11、學(xué)參數(shù)（1）曲線下面積曲線下面積AUCAUC：藥物從零時間至所有原形藥物全部消除從零時間至所有原形藥物全部消除這一段時間的藥時曲線下總面積，反映藥物藥物進(jìn)入血循環(huán)的總量進(jìn)入血循環(huán)的總量。時量曲線時量曲線CTCT：藥物濃度時間曲線圖，用藥后，由于藥物進(jìn)行新藥療效和安全性評價進(jìn)行新藥療效和安全性評價。要求在Ⅱ期臨床試驗(yàn)的基礎(chǔ)上除增加臨床試驗(yàn)的病例數(shù)之外，還應(yīng)擴(kuò)大臨床試驗(yàn)單位。Ⅳ期臨床試驗(yàn)也稱上市后監(jiān)察上市后監(jiān)察。其目的在于進(jìn)一步考查新藥進(jìn)一

12、步考查新藥的安全有效性的安全有效性，即在新藥上市后，臨床廣泛使用的最初階段，對新藥的療效、適應(yīng)證、不良反應(yīng)、治療方案可進(jìn)一步擴(kuò)大臨床試驗(yàn)，以期對新藥的臨床應(yīng)用價值做出進(jìn)一步評價，進(jìn)一步了解的療效、適應(yīng)證與不良反應(yīng)情況，指導(dǎo)臨床合理用藥。新藥的生物等效性實(shí)驗(yàn)新藥的生物等效性實(shí)驗(yàn)：方法：同一種藥物的不同制劑在相同實(shí)驗(yàn)條件下，給予相同的劑量，判斷其吸收速度和程度有無顯著差異的過程。生物等效性實(shí)驗(yàn)在新藥開發(fā)和新藥評價過程中發(fā)揮著非常重要的作用，

13、其研究的目的目的是證實(shí)等量同種藥物的兩種制劑生物利用度完全相同，最終使得在替換使用相關(guān)的兩種制劑時，具有相同的有效性和安全性。試驗(yàn)設(shè)計(jì)試驗(yàn)設(shè)計(jì)“四性四性”原則原則：代表性、重復(fù)性、隨機(jī)性、合理性臨床試驗(yàn)的三項(xiàng)基本原則：重復(fù)、隨機(jī)、對照臨床試驗(yàn)的三項(xiàng)基本原則：重復(fù)、隨機(jī)、對照5.5.藥物臨床實(shí)驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范藥物臨床實(shí)驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范GCPGCP（goodclinicalpractice）藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范（重要

14、（重要老師讀了一遍）：其核心是保障受試者與患者的老師讀了一遍）：其核心是保障受試者與患者的權(quán)利，保證臨床試驗(yàn)的科學(xué)性。權(quán)利，保證臨床試驗(yàn)的科學(xué)性。6.6.藥品審批、管理與評價藥品審批、管理與評價新藥的分類新藥的分類新藥：未曾在我國境內(nèi)上市銷售的藥品。新藥：未曾在我國境內(nèi)上市銷售的藥品。按照新藥管理部門的要求，新藥西藥注冊分為按照新藥管理部門的要求，新藥西藥注冊分為I，IIII，IIIIII，IVIV，V，VIVI類I類：類：未在國內(nèi)外上

15、市銷售的藥品IIII類：類：改變給藥途徑且未在國內(nèi)外上市銷售的制劑IIIIII類：類：已在國外上市銷售但尚未在國內(nèi)上市銷售的藥品IVIV類：類：改變已上市銷售鹽類藥物的酸根、堿基（或者金屬元素），但不改變其藥理作用的原料藥及其制劑V類：類：改變國內(nèi)已上市銷售藥品的劑型，但不改變給藥途徑的制劑VIVI類：類：已有國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的原料藥或者制劑國家基本藥物國家基本藥物是指由國家政府制定的《國家基本藥物目錄》中的藥品。處方藥物處方藥物是含有特定

16、作用的化合物，必須備有醫(yī)生的處方才能買得到。此類藥物也包括一些可能被濫用的藥，例如麻醉劑、安他非命和巴比妥類藥物。不需要醫(yī)生處方的藥物通常藥性比較溫和，稱為非處方藥物非處方藥物，病人可自行向藥房購買。非處方藥的遴選原則非處方藥的遴選原則——應(yīng)用安全、療效確切、質(zhì)量穩(wěn)定、使用方便3妊娠期合理用藥妊娠期合理用藥娠期藥物的藥代動力學(xué)特點(diǎn)娠期藥物的藥代動力學(xué)特點(diǎn)1藥物的吸收：妊娠期由于受高水平的孕激素等妊娠相關(guān)激素的影響，孕婦的胃腸平滑肌肌張力

17、降低，胃腸蠕動減弱，可減緩藥物的吸收速率，增加藥物的吸收程度和加緹肝臟對藥物的“首關(guān)效應(yīng)”，影響藥物的吸收。2藥物的分布與排出：妊娠期藥物的分布與排出有如下特點(diǎn)：①妊娠期血容量、血漿容積增加，藥物分布容積隨之增加，故藥物需要母應(yīng)高于非妊娠期；②妊娠期血容量增加導(dǎo)致單位體積血漿蛋白含量降低，故妊娠期藥物與蛋白結(jié)合能力降低，血內(nèi)游離藥物增多，使妊娠期用藥效率增高；③妊娠期雌激素水平增高使膽汁在肝臟中淤積，藥物從肝臟廓清速度減慢；④妊娠期腎血

18、流量比非妊娠期增加35％，腎小球?yàn)V過率增50％，均導(dǎo)致藥物由腎臟加速排出。胚胎發(fā)育不同時期對藥物的反應(yīng)胚胎發(fā)育不同時期對藥物的反應(yīng)大致分三個時期：大致分三個時期：1.著床前期(不易感期)為受精后2周，受精卵著床之前，其與母體組織尚未直接接觸，還在軟管腔或官腔的分泌液中胎兒胎盤間血流循環(huán)尚未建立，藥物對胎兒影響是“全”或“無”。2.胚胎器官形成期(致畸高度敏感期)為受精后3～8周，是胚胎及其主要器官形成期，也即組織分化期。胚胎開始定向發(fā)育

19、，一旦受到有害藥物作用，極易產(chǎn)生形態(tài)上的異常而形成畸形，為“致畸高度敏感期”。各器官發(fā)育時間不同，易感期也不同。如神經(jīng)系統(tǒng)易感期為受精后15—55天，心臟為22—40天，尤其小腦、大腦皮層及泌尿牛殖系可保持對致畸因素的敏感性直至出生，用藥時要特別注意。3.胎兒期受精后第9周至足月，是各器官發(fā)育漸趨成熟時期。多數(shù)器官已分化完成，但神經(jīng)系統(tǒng)、生殖器官和牙齒仍在繼續(xù)分化，在受到藥物作用后，由于肝酶結(jié)合功能差及血腦通透性高，易使胎兒受損。例如，

20、妊娠早期雖然發(fā)育了耳的結(jié)構(gòu)，倘若妊娠中期聽神經(jīng)細(xì)胞發(fā)育障礙，仍可導(dǎo)致神經(jīng)性耳聾。妊娠4個月以后，胎兒各器官已經(jīng)形成，藥物致畸的敏感性明顯減弱，不能再造成大范圍的畸形，但生殖系統(tǒng)仍有可能受到不同程度的影響。妊娠期合理用藥原則妊娠期合理用藥原則1.有明確的指征，選擇對胚胎胎兒無害的藥物。2.用藥時清楚了解孕周，嚴(yán)格掌握劑量，及時停藥。3.使用對胎兒有影響的藥物時要權(quán)衡利弊。4.決定用藥時，選擇同類藥物中對胎兒影響最小的藥物。5.早期妊娠用藥

21、時要非常慎重，對于非急性的疾病，可以暫不用藥。致畸藥物致畸藥物FDA妊娠期用藥對胎兒危險度分類資料來源:醫(yī)學(xué)教育網(wǎng)A有人類為對照組證明對胎兒無危險。屬此類者僅少數(shù)藥，例如多種維生素等。B在動物實(shí)驗(yàn)中未顯示對胎兒的危險，但無孕婦的對照組；或動物實(shí)驗(yàn)證明對胎兒中曾顯示有不利影響，但在人類對照組中無此作用。有幾種常用的藥物屬于此種，如：所有的青霉素族及絕大多數(shù)的頭孢菌、索類藥物都是B類藥物。另外，潔霉素、氯林可霉索、紅霉素也是B類藥。C對動物