肝硬化合并自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎的處理

1、肝硬化合并自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎的處理,繆曉輝 教授第二軍醫(yī)大學(xué)長征醫(yī)院2011.6 南京,關(guān)于肝硬化與腹水,肝硬化有三大并發(fā)癥腹水形成肝性腦病食管胃底靜脈曲張破裂出血代償期肝硬化患者10年內(nèi)有50%患者出現(xiàn)腹水（中國的數(shù)據(jù)可能并非如此）。在美國，85%的腹水患者的病因是肝硬化，另有15%為其他疾病（中國的數(shù)據(jù)可能亦非如此）。,關(guān)于肝硬化與腹水,肝硬化病情嚴(yán)重的表現(xiàn)之一是腹水形成腹水形成后進(jìn)一步加重肝硬化的病情腹水難治提

2、示病情復(fù)雜根據(jù)腹水量的大小可將腹水分級(jí)一級(jí)（輕度腹水）：體檢很難發(fā)現(xiàn)?？梢圆惶幚矶?jí)（中度腹水）：腹部膨大，有明顯的移動(dòng)性濁 音。血清鈉正常時(shí)可以不限水。三級(jí)（大量腹水）：蛙腹（嚴(yán)重者“不見腳”），腹 腔壓力大，可影響腎動(dòng)脈血液循 環(huán)，難治。,關(guān)于肝硬化與腹水,自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎多源自腹水（或胸水）短期內(nèi)腹水

3、加重首先要考慮自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎導(dǎo)致腹水的難治自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎加劇肝臟損害，形成惡性循環(huán),自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎的定義,自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎（Spontaneous Bacterial Peritonitis,SBP）:患者腹腔內(nèi)無臟器穿孔或創(chuàng)傷而發(fā)生的腹膜急性細(xì)菌性感染，常見于各種晚期肝病，或其他原因?qū)е碌母顾颊?。感染的來源有膽道、腸道或泌尿道，當(dāng)這些部位有炎癥或梗阻時(shí)更易發(fā)生。少見血行感染。SBP是肝硬化失代

4、償最常見的感染,幾組有指導(dǎo)價(jià)值的數(shù)據(jù),肝硬化患者中，合并感染者的病死率約15%，是無感染者的兩倍早年報(bào)告SBP的病死率高達(dá)90%，目前但仍高達(dá)20%門診肝硬化患者中腹水的流行率為1.5～3.5%，住院患者可達(dá)10%一旦發(fā)生急性胃腸道大出血，包括SBP在內(nèi)的感染發(fā)生率在25～65%不等第一次發(fā)生SBP之后，1年內(nèi)再發(fā)的比例約70%，一次SBP后1年生存率為30～50%，2年降到25～30%,SBP的發(fā)生機(jī)制——細(xì)菌易位,細(xì)菌易位：

5、,腸腔細(xì)菌穿透腸壁腸系膜淋巴結(jié)、腸外器官,,,,,,正常人回腸有少量細(xì)菌，肝硬化患者菌群失調(diào)，空回腸均有細(xì)菌。,SBP的發(fā)生機(jī)制——細(xì)菌“易位”,附近器官直接蔓延，如女性生殖道通過血液循環(huán)（體循環(huán)）進(jìn)入腹腔（細(xì)菌進(jìn)入門脈系統(tǒng)，由于門脈分流，而直接進(jìn)入血液循環(huán)）,SBP的發(fā)生機(jī)制——細(xì)菌易位,發(fā)生機(jī)制：,小腸動(dòng)力障礙、腸腔膽鹽濃度下降,腸粘膜細(xì)胞間隙增大粘膜水腫血管充血和炎癥,需氧G-菌過度生長,腸壁通透性增加,腸道

6、菌群改變,腸壁結(jié)構(gòu)改變,,,,,細(xì)菌進(jìn)入腸系膜淋巴結(jié),,,失代償肝病患者易發(fā)感染,免疫器官——肝臟免疫防御能力減退Kupffer 細(xì)胞減少乃至消失，且功能減退門脈分流，肝臟血流減少再生肝細(xì)胞“無功能”,失代償肝病患者易發(fā)感染,全身防御和抗感染免疫功能嚴(yán)重減退單核吞噬系統(tǒng)功能減退白蛋白低下，營養(yǎng)不良脾功能亢進(jìn)，白細(xì)胞減少其他特異性或非特異性免疫功能減退,,Kupffer 細(xì)胞的功能非常重要,失代償肝病患者易發(fā)感染,胃腸道屏

7、障功能減退門脈高壓性胃腸病變—結(jié)構(gòu)改變消化道大出血腸道菌群失調(diào)，細(xì)菌過度繁殖——機(jī)會(huì)感染,失代償肝病患者易發(fā)感染,侵入性操作腹水穿刺TIPS（Trans-jugular Intra-hepatic Porta-systemic Shunts，經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門脈與下腔靜脈短路術(shù)）肝癌介入治療： TAE（選擇性肝動(dòng)脈栓塞）TACE（選擇性肝動(dòng)脈化療栓塞）人工肝治療其他置管操作,失代償肝病患者易發(fā)感染,醫(yī)院感染病區(qū)內(nèi)感染患

8、者多醫(yī)院“暴露”時(shí)間長、次數(shù)多侵入性操作多,住院肝硬化患者中，1/3發(fā)生包括SBP在內(nèi)的醫(yī)院感染，遠(yuǎn)高于5-7%的一般水平,進(jìn)入腹腔的細(xì)菌為何能夠生長？,非特異的體液免疫功能減退，如補(bǔ)體系統(tǒng)、調(diào)理素、白細(xì)胞趨化因子減少細(xì)胞免疫和單核-吞噬系統(tǒng)功能減退。肝臟巨噬細(xì)胞承擔(dān)單核-吞噬系統(tǒng)的80-90%吞噬功能。肝硬化者的腹水清蛋白、纖維連接蛋白、免疫球蛋白、補(bǔ)體低下，并因此使得腹水成為細(xì)菌“培養(yǎng)基”,失代償肝病患者常見感染類型,失代償

9、肝病患者可以合并各種感染，但是仍然以細(xì)菌感染最為常見。在細(xì)菌感染中，自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎超過25%，其他為尿路感染（20%）、肺部感染（15%）、膽道感染、腸道感染和全身感染單一細(xì)菌感染為主，少數(shù)混合感染真菌感染（包括合并細(xì)菌感染）在25%左右，常見為念珠菌和曲霉菌，少見隱球菌寄生蟲感染：原蟲、蠕蟲、螺旋體等合并戊型病毒感染其他,診斷,臨床表現(xiàn)發(fā)熱（可以沒有發(fā)熱）腹部癥狀：腹痛、腹部壓痛和反跳痛腹水突然增多，或利尿效果不佳

10、，表現(xiàn)為難治性腹水突然發(fā)生感染性休克無明顯原因出現(xiàn)一般情況迅速惡化或肝腎功能迅速惡化，短期內(nèi)黃疸加深，出現(xiàn)肝性腦病,診斷——腹水穿刺,最快捷、最經(jīng)濟(jì)的診斷手段不僅是診斷SBP的主要方法，也是鑒別腹水性質(zhì)的必要手段最安全、最可靠的診斷技術(shù)71%的患者可能有pt延長，但是，腹壁血種的發(fā)生率1%因穿刺導(dǎo)致的血性腹水或腸損傷不到1‰,半臥位避開腹壁曲張的靜脈血管三個(gè)穿刺點(diǎn)，優(yōu)選1,1,2,3,腹水鑒別診斷——引起腹水的疾病,關(guān)于

11、婦科疾病首先表現(xiàn)為腹水的臨床案例,腹水鑒別診斷——腹水性質(zhì),滲出液與漏出液惡性腹水與良性腹水乳糜腹水血性腹水膿性腹水,診斷,診斷性腹水穿刺的適應(yīng)證肝硬化合并腹水者新入院時(shí)具有感染的癥狀和體征者：發(fā)熱、腹痛、白細(xì)胞計(jì)數(shù)增加住院期間病情加重：腎功能減退、肝性腦病、消化道出血新出現(xiàn)的腹水有過SBP病史者出現(xiàn)腹水,你是否把腹水穿刺作為常規(guī)檢查？,診斷,腹水細(xì)胞計(jì)數(shù)經(jīng)典的多形核白細(xì)胞(PMN)計(jì)數(shù)仍然是最重要的診斷依據(jù)PMN

12、?250/mm3應(yīng)當(dāng)考慮SBPPMN?500/mm3可以確診SBP血性腹水（RB? 10000/mm3），PMN按1/250RB計(jì),診斷,腹水培養(yǎng)同時(shí)做厭氧和需氧菌培養(yǎng)同時(shí)做血液培養(yǎng)（50%SBP者有菌血癥）培養(yǎng)的腹水量不少于10ml腹水離心后培養(yǎng)可提高陽性率依靠培養(yǎng)仍不能確診的幾率為30%-50%（次）,診斷,快速診斷技術(shù):腹水診斷紙片（reagent strip）起源于尿路感染快速監(jiān)測測定白細(xì)胞酯酶活性8個(gè)臨床試

13、驗(yàn)結(jié)果顯示：腹水PMN數(shù)?250mm3者，敏感度大于85%；假陰性率0～50%，中位數(shù)17%,診斷,快速診斷技術(shù):分子診斷技術(shù)腹水和血液細(xì)菌DNA檢測是腹腔細(xì)菌易位的替代指標(biāo)采PCR技術(shù)擴(kuò)增細(xì)菌16S核糖體RNA特異性強(qiáng)、敏感度高可望成為診斷腹水感染的“金標(biāo)準(zhǔn)”陽性者應(yīng)考慮預(yù)防性抗細(xì)菌治療,腹水和血清中細(xì)菌DNA檢測結(jié)果比較,相關(guān)“質(zhì)量”指標(biāo),SBP的預(yù)防,急性消化道出血者初級(jí)預(yù)防消化道出血者入院后前10年并發(fā)感染的幾

14、率25～65%SBP增加控制出血的難度，增加再出血的可能預(yù)防性使用抗生素，不僅可以預(yù)防嚴(yán)重感染，還可降低病死率標(biāo)準(zhǔn)預(yù)防用藥：口服諾氟沙星，400mg，每天2次，7天,SBP的預(yù)防,高危病人的初級(jí)預(yù)防 （腹水蛋白質(zhì)含量?10g/L者，易發(fā)SBP）明顯減少SBP發(fā)生率提高晚期肝病者一年生存率,SBP的預(yù)防,再發(fā)SBP的預(yù)防第一次SBP后有68%復(fù)發(fā)的可能，而預(yù)防性用藥后再發(fā)SBP的比例下降到20%一年生存率明顯提高總治療

15、費(fèi)用下降對(duì)腹水蛋白質(zhì)?10g/L者的意義尤其重大實(shí)施肝移植的機(jī)會(huì)增加,SBP的預(yù)防,非抗生素預(yù)防益生菌和益生元改善腸道微環(huán)境，糾正菌群失調(diào)，減少腸道細(xì)菌易位，可能有益免疫調(diào)節(jié)藥物植物藥預(yù)防，生大蒜預(yù)防的故事嚴(yán)格無菌操作，謹(jǐn)防醫(yī)院感染,SBP的抗感染治療,明確病原體：指導(dǎo)經(jīng)驗(yàn)性用藥合理選擇抗生素，安全，有效，敏感靜脈補(bǔ)充白蛋白，尤其適用于腎功能減退者,抗生素的選擇,經(jīng)驗(yàn)性治療的“經(jīng)驗(yàn)”初次SBP和再發(fā)SBP有別社區(qū)感染

16、和醫(yī)院感染有別重視喹諾酮類耐藥問題靜脈和口服用藥兼顧了解細(xì)菌的構(gòu)成與來源,132次SBP腹水/血液細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果,腸源性病原菌 107（74%） 腸菌屬 90 其他革蘭陰性桿菌 7 糞腸球菌 9 厭氧菌 1,非腸源性病原菌 37（26%） 革蘭陽性球菌 33 其他細(xì)菌 44

17、,,,,腹水/血液細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果,腹水培養(yǎng)陽性 67% 革蘭陰性菌 50% 大腸桿菌 37% 克雷伯桿菌屬 6% 其他 7% 革蘭陽性菌 17% 肺炎鏈球菌 10%

18、 其他鏈球菌 6% 金黃色葡萄球菌 1%腹水培養(yǎng)陰性 33%,,,,,來自腸道細(xì)菌易位,來自皮膚、泌尿道、穿刺術(shù),,,頭孢噻肟（標(biāo)準(zhǔn)療法 ）,靜脈給藥：2g，1/12h持續(xù)用藥至少5d建議延長用藥時(shí)間至8天,喹諾酮類抗生素初治,適用單純性(uncomplicated)SBP：無消化道出血無肝性腦病無感染性休克無嚴(yán)重腎損害無SBP史腸道吸

19、收好，腹水中濃度高療效與頭孢噻肟為主的“標(biāo)準(zhǔn)療法”相當(dāng)耐藥發(fā)生率越來越高，尤其是醫(yī)院感染者,其他抗生素,阿莫西林/克拉維酸曾接受過諾氟沙星預(yù)防用藥者再發(fā)SBP者先靜脈（1g/0.2g，q8h）用藥，一旦有效，改為口服（0.5g/0.125g，q8h）關(guān)于碳?xì)涿赶╊惪股貫槭走x的降階梯療法避免使用氨基糖苷類抗生素關(guān)于抗厭氧菌抗生素的使用,急性SBP者靜脈補(bǔ)充白蛋白,通過提高膠體滲透壓壓，提高有效循環(huán)血容量，減輕腎損害的重要

20、措施，提高SBP救治成功率帶有負(fù)電荷的白蛋白可以吸附炎性介質(zhì)聯(lián)合使用頭孢噻肟和白蛋白與單用頭孢噻肟組比較：腎衰發(fā)生率分別是：10% vs.33% 住院病死率分別是： 9% vs.29%,總 結(jié),肝硬化腹水合并SBP是肝病嚴(yán)重的表現(xiàn)：發(fā)生率高，再發(fā)率高，病死率高SBP的發(fā)生機(jī)制主要是細(xì)菌易位，以及全身和局部抗菌能力下降簡便、可行、安全的腹水穿刺是SBP的常規(guī)診斷手段抗生素預(yù)防再發(fā)SBP是可行和可靠的抗感染治療需要重視細(xì)菌