芐醚類非小細(xì)胞肺癌EGFR抑制劑的設(shè)計(jì)、合成及活性研究.pdf

1、學(xué)位論文獨(dú)創(chuàng)性聲明本人鄭重聲明：所提交的學(xué)位論文是本人在導(dǎo)師的指導(dǎo)下，獨(dú)立進(jìn)行研究工作所取得的成果。除文中已經(jīng)注明引用的內(nèi)容外，本論文不含其他個(gè)人或集體已經(jīng)發(fā)表或撰寫過的研究成果，也不含為獲得蘇州大學(xué)或其它教育機(jī)構(gòu)的學(xué)位證書而使用過的材料。對(duì)本文的研究作出重要貢獻(xiàn)的個(gè)人和集體，均已在文中以明確方式標(biāo)明。本人承擔(dān)本聲明的法律責(zé)任。論文作者簽名： ．奎幽 臼 期： 迦絲。＆星芐醚類非小細(xì)胞肺癌E C m R 抑制劑的設(shè)計(jì)、合成及活性研究 中

2、文摘要芐醚類非小細(xì)胞肺癌E G F R 抑制劑的設(shè)計(jì)、合成及活性研究中文摘要非小細(xì)胞肺癌( N s c L C ) 占所有肺癌的8 0 ％，其患者五年生存率低于2 0 ％，嚴(yán)重威脅著人類的健康。據(jù)研究，5 0 ％一8 0 ％的N s c L C 的病人的E G F R 都過表達(dá)，從而引起癌變。己經(jīng)應(yīng)用于臨床的第一代E G F R 抑制劑如吉非替尼、厄洛替尼等，它們對(duì)于N s c L C肺癌的治療取得了很大的成功，非小細(xì)胞肺癌患者五年生存

3、率提高，使無進(jìn)展生存期延長約一年左右。同時(shí)，與化療藥相比，它們的優(yōu)勢(shì)在于不會(huì)產(chǎn)生骨髓抑制，惡心和神經(jīng)毒性等副作用；但它們?cè)趩为?dú)治療時(shí)藥效較低，且有非常明顯的皮疹和腹瀉等副作用，而且在使用一年后，患者對(duì)藥物出現(xiàn)耐藥性。第二代抑制劑如阿法替尼、達(dá)可替尼，它們優(yōu)于第一代的特征在于對(duì)E G F R 的識(shí)別性增加，可以辨別腫瘤細(xì)胞和正常細(xì)胞，這樣副作用就會(huì)減少；但這些分子對(duì)E G F 氏偽洲突變體的選擇性差，造成藥物臨床耐受劑量較低，在其最大耐受

4、劑量( M T D ) 下，藥物無法在體內(nèi)達(dá)到其有效濃度而使得對(duì)多數(shù)耐藥病人無效?，F(xiàn)在推出的第三代E G F R 抗體藥物不可逆地抑制了E G F R基因位點(diǎn)T 7 9 0 M ，正是該位點(diǎn)的突變導(dǎo)致了耐藥性問題的產(chǎn)生。第三代E G F R 抗體藥物無論在活性上還是耐藥性問題上都明顯優(yōu)于第二代，并且對(duì)于體內(nèi)正常的E G F R 無活性，這樣就避免了毒性劑量限制，在治療非小細(xì)胞肺癌中起著相當(dāng)重要的作用。為了得到具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的全新結(jié)構(gòu)的

5、第三代酪氨酸激酶抑制劑，我們以c o ．1 6 8 6 和A z D ．9 2 9 1 為先導(dǎo)化合物，通過構(gòu)效關(guān)系的研究和文獻(xiàn)調(diào)研，根據(jù)生物電子等排原理和拼合原理，設(shè)計(jì)并合成了一系列的化合物。以c o - 1 6 8 6 為先導(dǎo)化合物設(shè)計(jì)的化合物以嘧啶環(huán)為核心骨架，將嘧啶環(huán)4 位鏈接的丙烯酰胺修改為芐醚類丙烯酰胺，含有芐醚類化合物與A T P 的競爭試驗(yàn)中，由于存在與蛋白半胱氨酸位點(diǎn)形成不可逆邁克爾加成反應(yīng)，對(duì)激酶都體現(xiàn)出較高的抑制活性