克服耐藥的非可逆EGFR抑制劑的設(shè)計(jì)合成和生物活性篩選.pdf

1、惡性腫瘤是一類嚴(yán)重危害人類健康的疾病。開(kāi)發(fā)高效、低毒的抗腫瘤藥物是近來(lái)藥物化學(xué)的研究重點(diǎn)和熱點(diǎn)之一。EGFR（表皮生長(zhǎng)因子受體）家族屬于一類受體酪氨酸激酶，它在細(xì)胞的增殖、生存、遷移和分化的活動(dòng)中起到重要的調(diào)節(jié)作用。同時(shí)，在不同的腫瘤細(xì)胞中都能發(fā)現(xiàn)EGFR過(guò)度表達(dá)，這導(dǎo)致了腫瘤細(xì)胞的異常增殖。目前已經(jīng)有許多靶向于EGFR的小分子抑制劑上市并投入臨床使用，但這類藥物在治療的過(guò)程中會(huì)使患者產(chǎn)生耐藥性。其中T790M突變是獲得性耐藥的主要原因

2、之一。
　　本研究設(shè)計(jì)及合成以4-芳胺基喹唑啉及3-氰基-4-芳胺基喹啉為母核結(jié)構(gòu)的化合物。采用兩種策略，合成了兩類新的化合物。第一類是含氟、氯原子的丙烯酰胺類非可逆型抑制劑，在4-芳胺基喹唑啉或者3-氰基-4-芳胺基喹啉的母核6位上引入含有鹵素原子的丙烯酰胺。第二類是基于HDAC/EGFR/HER2多靶點(diǎn)的非可逆型抑制劑，在4-芳胺基喹唑啉的母核6位上引入能與半胱氨酸親電加成的官能基團(tuán)以及有HDAC酶抑制作用的藥效團(tuán)。含氟、氯原

3、子的丙烯酰胺類非可逆型抑制劑的大部分化合物對(duì)EGFR野生型激酶有一定的抑制活性，部分具有較好的抑制活性，同時(shí)對(duì)EGFR高表達(dá)的人表皮癌細(xì)胞株A431以及Gefitinib耐藥的非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞株H1975有一定的增殖抑制活性。含HDAC/EGFR/HER2多靶點(diǎn)的非可逆型抑制劑的大部分化合物對(duì)A431細(xì)胞株有與Gefitinib相當(dāng)?shù)囊种苹钚?，含有異羥肟酸結(jié)構(gòu)的化合物QWX-102、QWX-103、QWX-104、QWX-112對(duì)HDA