版權(quán)說(shuō)明:本文檔由用戶提供并上傳,收益歸屬內(nèi)容提供方,若內(nèi)容存在侵權(quán),請(qǐng)進(jìn)行舉報(bào)或認(rèn)領(lǐng)
文檔簡(jiǎn)介
1、目的:
腫瘤的發(fā)生是一個(gè)多步驟、多階段的復(fù)雜過(guò)程,嚴(yán)重危害了人類生命健康,近年來(lái)腫瘤發(fā)病率逐漸上升,尋找治療有效的抗腫瘤藥物迫在眉睫。研究表明,腫瘤的產(chǎn)生與DNA甲基化異常緊密相關(guān)。以DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶(DNA methyltransferases,DNMT)為靶點(diǎn)的抗腫瘤藥物研究是當(dāng)前的熱門領(lǐng)域。
課題組前期基于DNMT1復(fù)合物晶體,利用藥物設(shè)計(jì)手段開展了DNMT1抑制劑虛擬篩選,發(fā)現(xiàn)了兩類含咔唑母核結(jié)構(gòu)的小分子抑
2、制劑,并測(cè)定了其抗腫瘤等生物活性,在此基礎(chǔ)上,本文繼續(xù)在咔唑骨架3位或者3,6位引入溴元素,同時(shí)改變母核側(cè)鏈,以獲得一系列咔唑類小分子DNMT抑制劑,同時(shí)篩選高活性抗腫瘤化合物。
方法:
1、咔唑類小分子化合物的設(shè)計(jì)及合成
本文以咔唑?yàn)樵?,?jīng)由溴化、N-烷基化等步驟,合成關(guān)鍵中間體3-溴-9-(環(huán)氧丙烷-2-甲基)-9H-咔唑和3,6-二溴-9-(環(huán)氧丙烷-2-甲基)-9H-咔唑,之后與一系列胺合成兩個(gè)系
3、列43個(gè)單分子咔唑和1個(gè)雙分子咔唑衍生物。目標(biāo)化合物結(jié)構(gòu)經(jīng)熔點(diǎn)、薄層色譜、LC-MS、1H-NMR、13C-NMR確證。
2、咔唑類小分子化合物體外活性研究
2.1采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)測(cè)定了合成的44個(gè)化合物對(duì)DNMT1的抑制率。
2.2通過(guò)MTT法檢測(cè)目標(biāo)化合物的抗腫瘤活性。該方法以HCT116、MNK-45和A549為測(cè)試細(xì)胞株,分別以吉西他濱、紫杉醇、順鉑為陽(yáng)性藥物,得到化合物對(duì)細(xì)胞增殖的
4、半數(shù)抑制濃度,評(píng)價(jià)化合物的抗腫瘤活性。
2.3采用HCT116細(xì)胞株,流式細(xì)胞術(shù)PI染色檢測(cè)化合物2、12對(duì)腫瘤細(xì)胞周期的影響,AnnexinⅤ-FITC/PI雙染檢測(cè)化合物2、12、42是否造成腫瘤細(xì)胞的早期凋亡。
結(jié)果:
1、本課題共合成44個(gè)咔唑類小分子化合物。
2、化合物1、2、12、13、24、25、26、30、31、34、35、37、41、42對(duì)DNMT1催化活性有不同程度的抑制作用,
5、并呈一定的劑量依賴,其中化合物2、12、25、26、41、42半數(shù)抑制率IC50分別為10、9.6、16、2.7、14、1.2μM。MTT實(shí)驗(yàn)分析表明:1)絕大部分化合物能不同程度的抑制三種腫瘤細(xì)胞增殖,且對(duì)三種細(xì)胞增殖的影響與藥物作用濃度呈線性相關(guān),其中對(duì)HCT116、MNK-45細(xì)胞增殖的抑制作用呈時(shí)間依賴性,其中以化合物2抑制作用最好,該化合物與HCT116、MNK-45、A549作用24h的IC50分別為4.12±0.22、5.
6、53±0.20、2.68±0.08μ M;2)化合物2、12能夠誘導(dǎo)HCT116細(xì)胞周期的G1期阻滯,并呈劑量依賴性;3)化合物2、12、42能誘導(dǎo)HCT116細(xì)胞凋亡,并跟隨濃度的增大,調(diào)亡細(xì)胞明顯增加。
結(jié)論:
本文合成了44個(gè)含咔唑母核結(jié)構(gòu)的小分子化合物,并對(duì)它們進(jìn)行了結(jié)構(gòu)表征。通過(guò)酶活抑制實(shí)驗(yàn)和體外抗腫瘤活性篩選實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)化合物2、12、42不僅對(duì)DNMT1有一定的抑制活性,而且對(duì)三種腫瘤細(xì)胞均有較強(qiáng)抑制作用,
溫馨提示
- 1. 本站所有資源如無(wú)特殊說(shuō)明,都需要本地電腦安裝OFFICE2007和PDF閱讀器。圖紙軟件為CAD,CAXA,PROE,UG,SolidWorks等.壓縮文件請(qǐng)下載最新的WinRAR軟件解壓。
- 2. 本站的文檔不包含任何第三方提供的附件圖紙等,如果需要附件,請(qǐng)聯(lián)系上傳者。文件的所有權(quán)益歸上傳用戶所有。
- 3. 本站RAR壓縮包中若帶圖紙,網(wǎng)頁(yè)內(nèi)容里面會(huì)有圖紙預(yù)覽,若沒(méi)有圖紙預(yù)覽就沒(méi)有圖紙。
- 4. 未經(jīng)權(quán)益所有人同意不得將文件中的內(nèi)容挪作商業(yè)或盈利用途。
- 5. 眾賞文庫(kù)僅提供信息存儲(chǔ)空間,僅對(duì)用戶上傳內(nèi)容的表現(xiàn)方式做保護(hù)處理,對(duì)用戶上傳分享的文檔內(nèi)容本身不做任何修改或編輯,并不能對(duì)任何下載內(nèi)容負(fù)責(zé)。
- 6. 下載文件中如有侵權(quán)或不適當(dāng)內(nèi)容,請(qǐng)與我們聯(lián)系,我們立即糾正。
- 7. 本站不保證下載資源的準(zhǔn)確性、安全性和完整性, 同時(shí)也不承擔(dān)用戶因使用這些下載資源對(duì)自己和他人造成任何形式的傷害或損失。
最新文檔
- Aurora激酶小分子抑制劑的設(shè)計(jì)、合成及抗腫瘤活性研究.pdf
- 酪氨酸激酶小分子抑制劑的設(shè)計(jì)、合成及抗腫瘤活性研究.pdf
- 吡咯并嘧啶類Akt抑制劑的合成及抗腫瘤活性.pdf
- 磺酰胺類微管蛋白抑制劑的設(shè)計(jì)、合成及抗腫瘤活性研究.pdf
- 新型CETP小分子抑制劑的合成及活性評(píng)價(jià).pdf
- 對(duì)聯(lián)三苯類拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑的合成及抗腫瘤活性研究.pdf
- 新型苯甲酰胺類HDAC抑制劑設(shè)計(jì)、合成及抗腫瘤活性評(píng)價(jià).pdf
- 新型嘧啶類ALK激酶抑制劑的設(shè)計(jì)、合成及初步抗腫瘤活性評(píng)價(jià).pdf
- Wnt通路小分子抑制劑BHX抗腫瘤作用機(jī)制研究.pdf
- Pinl小分子抑制劑的設(shè)計(jì)、合成及活性評(píng)價(jià).pdf
- 新型FTO小分子抑制劑的設(shè)計(jì)、合成及活性研究.pdf
- 小分子類肽APN抑制劑的活性評(píng)價(jià)及其抗腫瘤作用機(jī)制研究.pdf
- CRM1抑制劑的設(shè)計(jì)、合成及抗腫瘤活性評(píng)價(jià).pdf
- 含小分子激酶抑制劑的抗腫瘤鉑(Ⅳ)前藥研究.pdf
- 磺胺--嘧啶類FAK抑制劑的合成及其抗腫瘤藥理活性的初步研究.pdf
- 新型芳基脲類VEGFR抑制劑的設(shè)計(jì)、合成與抗腫瘤活性研究.pdf
- 吲哚馬來(lái)酰亞胺類蛋白激酶C抑制劑的合成及抗腫瘤活性的研究.pdf
- 靶向PRC2抗腫瘤小分子抑制劑篩選及機(jī)理研究.pdf
- APE1小分子抑制劑的篩選鑒定及其抗腫瘤活性研究.pdf
- 新型CDK2抑制劑的設(shè)計(jì)合成與抗腫瘤活性研究.pdf
評(píng)論
0/150
提交評(píng)論