2023年全國碩士研究生考試考研英語一試題真題(含答案詳解+作文范文)_第1頁
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文檔簡介

1、在過去的30年里,肺癌死亡率上升了465%,發(fā)病率每年增長26.9%,已代替肝癌成為我國首位惡性腫瘤死亡原因。其中非小細胞肺癌(NSCLC)占所有肺癌的80%,其患者五年生存率低于20%,嚴重威脅著人類的健康。據研究,50%-80%的NSCLC的病人的EGFR都過于表達,從而引起癌變。
  已經應用于臨床的第一代EGFR抑制劑如吉非替尼、厄洛替尼等,它們對于NSCLC肺癌的治療取得了很大的成功,非小細胞肺癌患者五年生存率提高,使無

2、進展生存期延長約一年左右。同時,與化療相比,它們的優(yōu)勢在于不會產生骨髓抑制,惡心和神經毒性等副作用;但它們在單獨治療時藥效較低,且有非常明顯的皮疹和腹瀉等副作用,而且在使用一年后,患者對藥物出現耐藥性。第二代抑制劑如阿法替尼、達可替尼,它們優(yōu)于第一代的特征在于對EGFR的識別性增加,可以辨別腫瘤細胞和正常細胞,這樣副作用就會減少;但這些分子對EGFRT790M突變體的選擇性差,造成藥物臨床耐受劑量較低,在其最大耐受劑量(MTD)下,藥物

3、無法在體內達到其有效濃度而使得對多數耐藥病人無效。現在推出的第三代EGFR抗體藥物不可逆地抑制了EGFR基因位點T790M,正是該位點的突變導致了耐藥性問題的產生。
  第三代EGFR抗體藥物無論在活性上還是耐藥性問題上都明顯優(yōu)于第二代,并且對于體內正常的EGFR無活性,這樣就避免了毒性劑量限制,在治療非小細胞肺癌中起著相當重要的作用。為了得到具有自主知識產權的全新結構的第三代酪氨酸激酶抑制劑,我們以CO-1686為先導化合物,通

4、過構效關系的研究和文獻調研,根據生物電子等排原理和拼合原理,設計并合成了一系列的化合物。這些化合物以嘧啶環(huán)為核心骨架,丙烯酰胺鏈接在嘧啶環(huán)的4位或者2位,其與EGFR催化區(qū)域的半胱氨酸797形成共價鍵。EGFRT790突變后,較大的蛋氨酸取代了蘇氨酸,其形成的疏水區(qū)域與5位三氟甲基的親和力更強,從而選擇性更好,所以保持5位取代基不變。將CO-1686的嘧啶4位胺基鏈長度進行改變,以期探索該鏈的空間;將2位甲氧基苯胺換成了吡啶酮,降低cL

5、ogP,以期增加其溶解度;伸入溶劑部分的哌嗪環(huán)容易被氧化,我們將其換成了螺環(huán)和橋環(huán),以期增加其穩(wěn)定性,從而提高其競爭抑制能力。
  本課題采用簡潔的合成路線,設計并合成14個嘧啶類化合物。所有目標化合物經過質譜、核磁共振氫譜確定了目標化合物結構。目標化合物的生物活性篩選,采用四甲基偶氮唑鹽(methyl thiazolyl tetrazolium,MTT)比色法,以CO-1686作為陽性對照藥,對目標化合物進行酶抑制活性測試和體外

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