非小細(xì)胞肺癌組織中COX-2及EGFR信號通路相關(guān)分子的表達(dá)以及相應(yīng)靶點抑制劑聯(lián)合作用的實驗研究.pdf

1、非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的發(fā)病率和死亡率在許多國家和地區(qū)已經(jīng)位居腫瘤第一位，盡管90年代NSCLC的第三代化療藥物的問世使NSCLC的化療效果有了較大的提高，盡管一直在探索更加有效合理的綜合治療，目前為止，NSCLC的治療效果仍然未能令人滿意，大部分的患者為晚期NSCLC，通過目前的化療或放射的綜合治療，5年生存率沒有明顯改善。為進(jìn)一步提高治療水平，近年來肺癌藥物治療研究重點逐漸轉(zhuǎn)向分子靶向藥物。相關(guān)的新靶點包括較成熟的針對EGFR的

2、靶向治療、血管生成抑制劑、漸被關(guān)注的COX-2抑制劑治療、針對轉(zhuǎn)移的靶向治療等。 表皮生長因子受體(EGFR)所介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)通路與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展關(guān)系密切，EGFR已經(jīng)成為腫瘤尤其是NSCLC的一個重要靶點。EGFR屬于四個密切相關(guān)的細(xì)胞膜受體erbB家族成員之一。EGFR活化的主要信號傳導(dǎo)通路包括ras-raf-MAPK通路、PI3K-AKT通路、非經(jīng)典的STAT等信號通路。EGFR激活可引起多種的下游反應(yīng)而促進(jìn)腫瘤生長。針

3、對EGFR的靶向治療研究已經(jīng)成為目前腫瘤尤其NSCLC治療研究的熱點之一，已有多種靶向EGFR的藥物進(jìn)入臨床運用。ZD1839是一個強有力的選擇性EGFR酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)，在體外試驗中，ZD1839對一系列腫瘤細(xì)胞株顯示出生長抑制作用，體內(nèi)試驗證實其能抑制前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、結(jié)腸癌、小細(xì)胞肺癌和NSCLC等腫瘤的生長。在NSCLC，ZD1839的靶向治療研究已經(jīng)取得很大的進(jìn)展，在IDEALⅠ和IDEALⅡ兩個大

4、型隨機雙盲臨床研究中證實了單藥ZD1839治療一線化療后腫瘤進(jìn)展的晚期NSCLC的療效。經(jīng)2003年美國FDA批準(zhǔn)后，目前已在臨床上較廣泛運用于化療失敗的NSCLC的治療。 多靶點聯(lián)合治療應(yīng)該說是腫瘤治療的方向之一。由于COX-2和EGFR作為腫瘤治療的新靶點都已經(jīng)開展相應(yīng)的研究，EGFR-TKI在NSCLC的研究已經(jīng)廣泛開展并證實了對NSCLC的治療作用，而COX-2的抑制劑也在初步的研究中顯示對NSCLC有一定的抗腫瘤作用，

5、而且體外研究還初步顯示COX-2和EGFR兩種細(xì)胞通路間存在一定的交叉聯(lián)系，在結(jié)腸癌、乳腺癌及頭頸癌的臨床前研究已初步顯示聯(lián)合運用COX-2抑制劑和EGFR-TKI可能有協(xié)同作用，在NSCLC目前還未見到聯(lián)合運用COX-2抑制劑和EGFR-TKI的相關(guān)研究，因此，我們對NSCLC進(jìn)行了COX-2和EGFR信號通路相關(guān)分子的表達(dá)及選擇性COX-2抑制劑聯(lián)合EGFR-TKI治療的實驗研究。 第1章.非小細(xì)胞肺癌組織中COX-2及EG

6、FR信號傳導(dǎo)通路相關(guān)分子的表達(dá)及意義 目的：檢測非小細(xì)胞肺癌組織COX-2和EGFR的表達(dá)以及信號傳導(dǎo)通路部分相關(guān)分子p-AKT、p-ERK、NFκB的表達(dá)并探討與非小細(xì)胞肺癌的臨床指標(biāo)及預(yù)后的關(guān)系。 第2章.選擇性COX-2抑制劑Celecoxib聯(lián)合EGFR-TK抑制劑ZD1839對非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞株增殖和凋亡的研究 目的：觀察選擇性COX-2抑制劑Celecoxib、EGFR-TK抑制劑ZD1839及兩藥聯(lián)