吲哚類GRPR抑制劑的設(shè)計(jì)、合成及抗癢活性研究.pdf

1、胃泌素釋放肽受體(gastrin-releasing pepeide receptor，GRPR)是G蛋白偶聯(lián)受體家族中的一員。近年來(lái)的研究表明，GRPR被激活過(guò)度表達(dá)以后可以引發(fā)多種疾病，如腫瘤，焦慮癥等，同時(shí)GRPR被激活也可引起瘙癢。瘙癢是一種很常見的疾病，全世界數(shù)以百萬(wàn)計(jì)的人們深受瘙癢之苦，此外，瘙癢也是許多系統(tǒng)性疾病和皮膚疾病的主要癥狀，但傳統(tǒng)的抗癢藥物如抗組胺藥物并不能治愈這類瘙癢。基于此，本文以GRPR為藥物作用靶點(diǎn)進(jìn)行藥

2、物的設(shè)計(jì)。
　　本文利用以1U19為模板蛋白，通過(guò)同源建模預(yù)測(cè)得到的GRPR三級(jí)結(jié)構(gòu)，根據(jù)計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)方法中基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)方法，并結(jié)合拼合藥物設(shè)計(jì)原理，選擇自然界中具有廣泛生物活性的5-甲氧基色胺和肉桂酸衍生物進(jìn)行設(shè)計(jì)拼合，設(shè)計(jì)出17個(gè)吲哚類GRPR抑制劑。由于抗抑郁藥米氮平是抗組胺抗血清素藥物，具有鎮(zhèn)靜等作用，可以作為抗癢藥物。基于此，本文選擇具有鎮(zhèn)靜催眠作用的褪黑激素合成必需中間體5-甲氧基色胺作為母核，以普遍存在于

3、自然界中，如咖啡酸、阿魏酸等，具有抗菌，抗病毒、抗腫瘤及抗氧化等多種藥理活性苯丙烯酸衍生物或其結(jié)構(gòu)類似物作為另一片段。
　　5-甲氧基色胺的合成是利用Gabriel反應(yīng)，并采用EDCI為縮合劑將5-甲氧基色胺與苯丙烯酸衍生或苯乙酸衍生物進(jìn)行酰胺化，合成了17個(gè)目標(biāo)產(chǎn)物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)通過(guò)FT-IR和1HNMR確證。
　　本文還通過(guò)測(cè)定小鼠體內(nèi)抗癢活性，發(fā)現(xiàn)化合物SEM09IS007(小鼠搔抓次數(shù)是128，而陽(yáng)性對(duì)照組PD1762