惡性膠質(zhì)瘤補救性化療的臨床與實驗研究.pdf

1、目的:腦膠質(zhì)瘤是最為常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)原發(fā)性腫瘤，特別是高級別惡性膠質(zhì)瘤呈彌漫浸潤性生長，邊界不清，術(shù)后復(fù)發(fā)率高、預(yù)后差、死亡率高。膠質(zhì)瘤生物學(xué)特性決定了治療應(yīng)采取綜合治療，即以手術(shù)治療為主，術(shù)后配合放射治療、化學(xué)治療、免疫治療等。即使如此，仍無法解決惡性膠質(zhì)瘤高復(fù)發(fā)率的問題，腫瘤一旦復(fù)發(fā)治療更加棘手，選擇合理有效的補救性治療方案尤為關(guān)鍵。另外，惡性膠質(zhì)瘤的治療如果要取得突破性進(jìn)展還需開拓思路，突破傳統(tǒng)治療模式，可嘗試將新輔助化療治療理

2、念引入惡性膠質(zhì)瘤的治療。本研究是通過臨床資料回顧性分析、體外實驗、大鼠動物模型實驗來探討尼莫司汀(Nimustine，ACNU)與順鉑(Cisplatin，CDDP)72小時聯(lián)合持續(xù)灌注化療治療復(fù)發(fā)性膠質(zhì)瘤的療效，分析探討新輔助化療治療惡性膠質(zhì)瘤的可行性，以期為新輔助化療提供理論依據(jù)。
　　材料與方法:臨床研究:回顧性分析2005年至2012年間復(fù)發(fā)性惡性膠質(zhì)瘤的補救性化療病例，分為ACNU聯(lián)合CDDP72小時持續(xù)灌注化療組和替莫

3、唑胺(Temozolomide，TMZ)化療組，評估比較兩種化療方式治療復(fù)發(fā)性惡性膠質(zhì)瘤的近期療效及一年生存率的差異。實驗研究:體外培養(yǎng)鼠膠質(zhì)瘤C6細(xì)胞，隨機分為4組，對照組、CDDP組、ACNU組和ACNU+CDDP組。依據(jù)臨床藥物應(yīng)用劑量通過公式計算出實驗用藥劑量，四組分別給予化療藥物。運用流式細(xì)胞術(shù)檢測細(xì)胞周期、AnnexinⅤ-FITC/PI檢測細(xì)胞凋亡。建立Wistar大鼠顱內(nèi)C6膠質(zhì)瘤模型，經(jīng)Gd-DTPA強化MRI掃描證實

4、種瘤成功，隨機分為4組，分組方法同上。各組連續(xù)給藥3天后處死部分大鼠，HE染色對腫瘤組織進(jìn)行形態(tài)學(xué)觀察，免疫組織化學(xué)法檢測增殖相關(guān)蛋白PCNA及凋亡相關(guān)蛋白Bcl-2的表達(dá)情況;觀察剩余大鼠的生存情況。
　　結(jié)果:臨床研究:近期療效聯(lián)ACNU聯(lián)合CDDP72小時持續(xù)灌注化療組14例(56％)為PR，8例(32％)為SD，3例(12％)為PD。TMZ化療組2例(5.6％)為PR，26例(72.2％)為SD，8例(22.2％)為PD。

5、聯(lián)合化療組的近期緩解率明顯高于對照組（P＜0.01）。所有聯(lián)合化療組患者在化療后第2-3周均出現(xiàn)了不同程度的骨髓抑制。其中Ⅲ度以上白細(xì)胞減少18例(72％)，Ⅲ度以上血小板減少14例(56％)。TMZ組未出現(xiàn)重度骨髓抑制及肝功能異常。自首次化療起開始計算，聯(lián)合化療組的平均生存期為9.0±1.0月，一年生存率為28％。TMZ組的平均生存期為8.4±6.8月，自首次化療起開始計算，一年生存率(19.4％)。兩組之間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0

6、.05）。實驗研究:體外實驗可以觀察到ACNU+CDDP組較其余三組對藥物更為敏感，細(xì)胞大量死亡，剩余細(xì)胞形態(tài)明顯瘦弱。細(xì)胞凋亡檢測示ACNU+CDDP組凋亡率增加，凋亡率為10.10％，與其它三組比較有顯著差異（P＜0.01）。荷瘤大鼠動物實驗中，生存期比較分析顯示ACNU+CDDP組大鼠的生存期明顯長于其余三組。病理學(xué)檢測發(fā)現(xiàn)ACNU+CDDP組出現(xiàn)明顯的細(xì)胞形態(tài)大小不一，核大深染，細(xì)胞呈極性排列，不規(guī)則，并存在大面積的凋亡、壞死。

7、腫瘤邊緣離散灶的計數(shù)分析ACNU+CDDP組要大大少于其余三組，有顯著統(tǒng)計學(xué)差別。免疫組化檢測中PCNA聯(lián)合用藥組的表達(dá)率最低，為44.84±4.80％; Bcl-2蛋白聯(lián)合用藥組的表達(dá)率也最低，為50.24±6.76％（P＜0.01）。
　　結(jié)論:
　　1、臨床回顧性分析顯示ACNU聯(lián)合CDDP72小時灌注化療方案治療復(fù)發(fā)性膠質(zhì)瘤起效快，短期內(nèi)療效顯著，但聯(lián)合方案骨髓抑制嚴(yán)重，遠(yuǎn)期療效與TMZ相比并沒有優(yōu)勢。
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