惡性腦膠質(zhì)瘤臨床個(gè)體化化療研究.pdf

1、由于惡性腦膠質(zhì)瘤的侵襲性生長(zhǎng)特性，手術(shù)難以大范圍的徹底切除。手術(shù)后輔以放療可以提高膠質(zhì)瘤的治療效果，但由于放射劑量的限制和有相當(dāng)一部分腫瘤對(duì)放療不敏感，大多數(shù)腫瘤還是難免復(fù)發(fā)。化療對(duì)進(jìn)一步殺滅殘存腫瘤細(xì)胞起很重要的作用。綜合12個(gè)隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)行Meta分析表明，化療確實(shí)可以延長(zhǎng)膠質(zhì)瘤病人的生存時(shí)間。新藥替莫唑胺也被多中心臨床Ⅲ期研究所證實(shí)增加到放療較單純放療能延長(zhǎng)膠質(zhì)瘤病人生存。然而，化療對(duì)膠質(zhì)瘤的治療效果還不理想，臨床化療有效率較低

2、，生存時(shí)間延長(zhǎng)不顯著。如何提高化療療效是亟待解決的問(wèn)題。 化療是膠質(zhì)瘤重要的輔助治療方法，然而，有肯定療效的化療方案不多。我們前期對(duì)惡性膠質(zhì)瘤體外化療藥物敏感性試驗(yàn)研究表明，替尼泊甙(teniposide，VM-26)和順鉑(cisplatin，DDP)是對(duì)膠質(zhì)瘤敏感性相對(duì)較高的藥物。所以，我們采用VM-26+DDP聯(lián)合化療方案治療惡性膠質(zhì)瘤患者，探討其治療效果和毒副作用。15例患者進(jìn)入療效評(píng)價(jià)和生存分析，1例(7％)完全緩解(

3、completeresponse，CR)，2例(13％)部分緩解(partialresponse，PR)，9例(60％)穩(wěn)定(stabledisease，SD)，3例(20％)進(jìn)展(progressivedisease，PD)?？陀^有效率(CR+PR)為20％，疾病控制率(CR+PR+SD)為80％。全組1年生存率為58％。該方案客觀有效率一般，特點(diǎn)是疾病穩(wěn)定率比較高。VM-26+DDP聯(lián)合化療的Ⅲ、Ⅳ級(jí)粒細(xì)胞減少發(fā)生率較高(20％)，

4、但可在一周內(nèi)自行恢復(fù)或經(jīng)短期(3-5天)G-CSF對(duì)癥處理后恢復(fù)正常。Ⅱ級(jí)脫發(fā)也較常見(jiàn)(35％)。 惡性腦膠質(zhì)瘤對(duì)化療藥物耐藥是導(dǎo)致化療療效不佳的重要原因。體外藥敏試驗(yàn)有助于排除無(wú)效藥物、篩選敏感藥物，避免盲目/無(wú)效化療。我們據(jù)體外藥敏試驗(yàn)結(jié)果指導(dǎo)臨床化療方案制定，把藥敏結(jié)果和臨床實(shí)際化療療效相結(jié)合，對(duì)兩者間的符合情況進(jìn)行了評(píng)估。29例進(jìn)入療效評(píng)價(jià)，體外藥敏試驗(yàn)結(jié)果與臨床治療效果的總符合率為82.8％，陽(yáng)性符合率為71.4％，陰

5、性符合率為93.3％。有敏感藥物組化療的客觀有效率為(CR+PR)28.6％，疾病控制率為(CR+PR+SD)為71.4％；沒(méi)有發(fā)現(xiàn)敏感藥物(憑臨床經(jīng)驗(yàn)用藥)組無(wú)CR、PR，SDl例，PD14例，客觀有效率為0，疾病控制率為為6.7％。這說(shuō)明雖然體外藥敏敏感體內(nèi)不一定有效，但體外藥敏不敏感體內(nèi)有效的可能性更小，體外藥敏試驗(yàn)至少可以為臨床用藥起到篩選作用。 由于體外藥敏試驗(yàn)需要具備細(xì)胞培養(yǎng)的實(shí)驗(yàn)室條件，且受試驗(yàn)方法限制有一定的成功

6、率，不是每個(gè)病人均能得到試驗(yàn)結(jié)果。因此，需要尋找新的指導(dǎo)臨床用藥的指標(biāo)。O6-甲基鳥(niǎo)嘌呤-DNA甲基轉(zhuǎn)移酶(O6-methylguanine-DNAmethyltransferase，MGMT)是經(jīng)研究證實(shí)比較肯定地與惡性腦膠質(zhì)瘤對(duì)亞硝脲類(lèi)和新藥替莫唑胺(temozolomide，TMZ)耐藥的指標(biāo)。我們?cè)诨熐?，用免疫組織化學(xué)方法檢測(cè)惡性膠質(zhì)瘤組織MGMT蛋白表達(dá)，據(jù)MGMT測(cè)定結(jié)果選擇化療方案，對(duì)MGMT表達(dá)陽(yáng)性者采用不含亞硝脲類(lèi)和

7、替莫唑胺的方案進(jìn)行化療，MGMT表達(dá)陰性者用藥不受限制。32例病人取得了較好的近期療效，客觀有效率為35％，疾病控制率為73％。 既然體外藥敏試驗(yàn)和MGMT表達(dá)檢測(cè)都可以作為指導(dǎo)惡性腦膠質(zhì)瘤個(gè)體化化療的方法，那么既是敏感藥物又符合MGMT表達(dá)情況的化療是否較單一方式更有效呢?我們總結(jié)了49例符合MGMT表達(dá)情況用藥，且其中22例符合敏感藥物的結(jié)果，客觀有效率(CR+PR)為33％，疾病控制率(CR+PR+SD)為73％，較單一方

8、式?jīng)]有明顯提高。這可能是由于兩者均檢測(cè)的是腫瘤細(xì)胞的耐藥性，作用可以相加但沒(méi)有協(xié)同。 對(duì)占半數(shù)以上的MGMT表達(dá)陽(yáng)性的惡性膠質(zhì)瘤病人采用什么樣的化療策略?選用非亞硝脲類(lèi)和TMZ進(jìn)行化療，可避免MGMT導(dǎo)致的耐藥，是一個(gè)可以考慮的選擇。然而，臨床上甲基化類(lèi)藥物是惡性膠質(zhì)瘤的主要化療藥物，特別是TMZ口服方便，不良反應(yīng)輕微，耐受性好。研究提示TMZ和細(xì)胞DNA作用形成的O6-甲基鳥(niǎo)嘌呤被MGMT修復(fù)，從而耗竭M(jìn)GMT起到一定的自身克

9、服耐藥的作用。為此，我們比較了含亞硝脲類(lèi)方案、含替莫唑胺方案及不含亞硝脲和替莫唑胺三類(lèi)化療方法，對(duì)MGMT陽(yáng)性表達(dá)的惡性膠質(zhì)瘤病人化療的近期療效和不良反應(yīng)，以期為MGMT陽(yáng)性膠質(zhì)瘤病人的化療選擇提供臨床依據(jù)。51例惡性腦膠質(zhì)瘤病人接受三組化療方案化療：含亞硝脲類(lèi)藥物化療組11例，含替莫唑胺化療組18例，不含亞硝脲和替莫唑胺化療組22例?？偟?1例病人的客觀有效率(CR+PR)為20％，疾病控制率(CR+PR+SD)為59％。含亞硝脲類(lèi)藥

10、物化療組、含替莫唑胺化療組、不含亞硝脲和替莫唑胺化療組的客觀有效率及疾病控制率分別為：0％和18.2％、16.7％和61.1％、31.8％和77.3％。不含亞硝脲和TMZ化療組的客觀有效率和疾病控制率均較含亞硝脲化療組高，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.05)。研究結(jié)果表明：MGMT陽(yáng)性表達(dá)的惡性膠質(zhì)瘤病人不加選擇地用藥，化療有效率較低；不含亞硝脲和替莫唑胺化療組有較高的有效率，是MGMT陽(yáng)性表達(dá)的惡性膠質(zhì)瘤病人值得推薦的方案；含替莫唑胺化療組有

11、一定的有效率，耐受性好，不宜放棄在MGMT陽(yáng)性表達(dá)的惡性膠質(zhì)瘤病人的應(yīng)用，但尚許探索更有效的用藥方法；含亞硝脲類(lèi)藥物化療組在MGMT陽(yáng)性表達(dá)的惡性膠質(zhì)瘤病人療效不佳。 新藥替莫唑胺(Temozolomide，TMZ)在國(guó)外的報(bào)道中對(duì)惡性腦膠質(zhì)瘤有較好的療效和良好的安全性，我們?cè)u(píng)價(jià)了該藥治療國(guó)人惡性腦膠質(zhì)瘤的近期療效和不良反應(yīng)，并且分析療效和耐藥分子MGMT表達(dá)的相關(guān)性。31例惡性腦膠質(zhì)瘤患者用含TMZ的方案進(jìn)行化療，用免疫組織化

12、學(xué)方法檢測(cè)患者腫瘤組織MGMT蛋白表達(dá)。31例患者總的客觀有效率(CR+PR)為25.8％，疾病控制率(CR+PR+SD)為61.3％。間變性星型細(xì)胞瘤(anaplasticastrocytoma，AA)患者的客觀有效率和疾病控制率分別為35.7％(5/14)和71.4％(10/14)，多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(glioblastomamultiforme，GBM)患者的客觀有效率和疾病控制率分別為8.3％(1/12)和41.7％(5/12)

13、。MGMT陽(yáng)性表達(dá)組和非陽(yáng)性表達(dá)組的有效率分別為15.8％和41.7％，疾病控制率為52.6％和75％，兩組的有效率和疾病控制率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異((P＞0.05)。含TMZ化療的較常見(jiàn)的不良反應(yīng)是Ⅰ-Ⅱ級(jí)的中性粒細(xì)胞減少(27.2％)、惡心/嘔吐(12.3％)和肝功能損傷(12.3％)。Ⅲ級(jí)不良反應(yīng)為腹痛(1.2％)和疲勞(3.7％)。Ⅳ級(jí)中性粒細(xì)胞減少發(fā)生在一例TMZ聯(lián)合VM26化療的病人的第一個(gè)周期(1.2％)。含新藥TMZ方案化

14、療對(duì)中國(guó)人惡性腦膠質(zhì)瘤有較好的近期療效，和國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道療效相似，沒(méi)有明顯人種差異，不良反應(yīng)大多為輕到中度，耐受性好。MGMT陽(yáng)性表達(dá)者TMZ治療的近期療效相對(duì)較非陽(yáng)性表達(dá)者低，但沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異。 雖然新藥TMZ的臨床應(yīng)用為惡性腦膠質(zhì)瘤的化療開(kāi)啟了新的篇章，以體外藥敏試驗(yàn)和檢測(cè)腫瘤組織MGMT表達(dá)來(lái)指導(dǎo)惡性腦膠質(zhì)瘤個(gè)體化化療，也可以進(jìn)一步優(yōu)化近期療效，但惡性腦膠質(zhì)瘤的化療療效仍不令人十分滿(mǎn)意。由于我們的病例數(shù)較少，大多數(shù)為近

15、期做的病人，隨訪時(shí)間不足，尚沒(méi)有足夠病例數(shù)總結(jié)無(wú)進(jìn)展生存、疾病進(jìn)展時(shí)間以及長(zhǎng)期生存資料，這些重要的工作有待以后補(bǔ)充。在進(jìn)一步克服MGMT耐藥改善療效方面也有很多工作需要繼續(xù)深入，例如TMZ分一天兩次口服和順鉑聯(lián)合、TMZ低劑量連服7天每2周方案、TMZ低劑量連服21天每4周方案等；檢測(cè)其他預(yù)測(cè)療效分子，如染色體1p/19q雜合性缺失、P53改變等；另外，需要尋找治療惡性腦膠質(zhì)瘤的新的治療靶點(diǎn)。膠質(zhì)瘤的惡性進(jìn)展涉及到癌基因的擴(kuò)增和過(guò)表達(dá)，