甲鈷胺原料藥工藝改進(jìn)研究.pdf

1、甲鈷胺又稱甲基維生素B12，是目前國(guó)際市場(chǎng)上四種維生素B12（氰鈷胺、甲鈷胺、腺苷鈷胺及羥鈷胺）中的一種，為抗周圍神經(jīng)病藥，能夠直接參與體內(nèi)代謝，因此它與腺苷鈷胺都被稱為輔酶型維生素B12。甲鈷胺通過甲基化作用維持體內(nèi)細(xì)胞形態(tài)及功能的穩(wěn)定，臨床上多應(yīng)用本品治療由糖尿病引起的神經(jīng)障礙、多發(fā)性神經(jīng)炎等周圍神經(jīng)疾病，尤其對(duì)糖尿病的并發(fā)癥如麻木、疼痛及麻痹有很明顯的效果。甲鈷胺還可以促進(jìn)核酸和蛋白質(zhì)的合成，并促進(jìn)軸索內(nèi)軸流和軸索再生及髓鞘形成，

2、因此對(duì)神經(jīng)軸突傳遞延遲和神經(jīng)傳遞物質(zhì)的減少有很好的恢復(fù)作用。急性、亞急性、慢性毒性及無(wú)機(jī)汞的甲基化實(shí)驗(yàn)表明甲鈷胺是一種低毒性藥物，臨床應(yīng)用安全，當(dāng)前國(guó)家已經(jīng)將甲鈷胺列入到了《國(guó)家基本藥物品種目錄》。
　　近些年來(lái)，無(wú)論國(guó)外還是國(guó)內(nèi)，糖尿病的患病人數(shù)都在以驚人的速度逐年增加，其已經(jīng)被列為繼心腦血管疾病、癌癥之后的嚴(yán)重危害人體健康的第三大疾病，糖尿病的常見并發(fā)癥之一就是周圍神經(jīng)病變，臨床上約有三分之二非胰島素依賴型糖尿病患者同時(shí)伴有周

3、圍神經(jīng)和植物神經(jīng)病變，此病變會(huì)使患者產(chǎn)生劇烈的疼痛和麻木及運(yùn)動(dòng)障礙，嚴(yán)重時(shí)會(huì)引起下肢壞疽而導(dǎo)致截肢，而甲鈷胺片劑及注射劑，是目前臨床上治療該種疾病的有效藥物，據(jù)北京、上海臨床協(xié)作組證實(shí)，甲鈷胺對(duì)治療糖尿病引起的神經(jīng)病變有良好的效果。因此，開展甲鈷胺原料藥工藝技術(shù)改進(jìn)研究，生產(chǎn)出成本低、質(zhì)量高、對(duì)環(huán)境污染小的產(chǎn)品，滿足臨床用藥需求，具有重大現(xiàn)實(shí)意義。
　　對(duì)甲鈷胺原料藥制備工藝進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)原有工藝以氰鈷胺做為起始物料，在30±2℃

4、下，加入硼氫化鈉作為還原劑，還原過程以硫酸亞鐵作為催化劑，隨后利用碘甲烷的甲醇溶液或三甲基碘化亞砜進(jìn)行甲基化反應(yīng)，反應(yīng)時(shí)間約為1小時(shí);反應(yīng)結(jié)束之后對(duì)溶液進(jìn)行過濾、蒸發(fā)，再用大孔吸附樹脂進(jìn)行精制純化，精制后反應(yīng)溶液利用丙酮進(jìn)行結(jié)晶，最終得到甲鈷胺原料藥的成品。這種制備工藝中，還原反應(yīng)過程易產(chǎn)生副產(chǎn)物和固廢，甲基化反應(yīng)過程有刺激性氣體產(chǎn)生，環(huán)境污染嚴(yán)重，且甲鈷胺成品雜質(zhì)含量高，色譜純度低，收率僅為80-90％。
　　針對(duì)原有工藝中的缺

5、點(diǎn)及不足，本課題對(duì)甲鈷胺原料藥制備工藝進(jìn)行了改進(jìn)研究。
　　主要研究?jī)?nèi)容和取得的成果簡(jiǎn)要介紹如下:
　　(1)本課題優(yōu)化了還原反應(yīng)催化劑及其工藝條件，有效控制了還原劑的還原速度，能夠有效抑制氰鈷胺分子中的三價(jià)鈷不過多被還原為一價(jià)鈷，從而減少了副反應(yīng)的發(fā)生。
　　(2)新篩選的催化劑不僅能夠讓還原劑水解徹底，而且該催化劑能夠重復(fù)利用，減少環(huán)保壓力。
　　(3)本課題篩選了新的甲基化試劑，該甲基化試劑具有溶于水、甲基

6、化能力強(qiáng)、不產(chǎn)生異味物質(zhì)等優(yōu)點(diǎn)，有效緩解原料藥生產(chǎn)環(huán)保壓力的同時(shí)，有利于保護(hù)員工健康。
　　(4)本課題優(yōu)化了甲鈷胺原料藥的精制介質(zhì)，篩選出的精制介質(zhì)對(duì)于甲鈷胺具有較強(qiáng)的專屬性，能夠有效降低甲鈷胺的有關(guān)物質(zhì)，可以制備出高純度的甲鈷胺，極大提高了臨床用藥的安全性。
　　(5)優(yōu)化了大生產(chǎn)的工藝條件，提高了產(chǎn)品品質(zhì)和收率，降低了成本。
　　經(jīng)過長(zhǎng)時(shí)間的工藝摸索，優(yōu)化了甲鈷胺原料藥生產(chǎn)的反應(yīng)試劑、精制介質(zhì)及工藝控制參數(shù)，制備

7、出高品質(zhì)的合格產(chǎn)品。此工藝將氰鈷胺、優(yōu)化后的甲基化試劑、還原反應(yīng)的催化劑及限制試劑用水在反應(yīng)器中充分混合，用高純氮?dú)獬鹾蟮稳肱饸浠c的稀堿溶液，該反應(yīng)可一步生成甲鈷胺。這種甲鈷胺的改進(jìn)工藝制備方法中，依然以氰鈷胺做為合成反應(yīng)起始物料，使用優(yōu)化后的還原反應(yīng)催化劑、限制試劑和甲基化試劑，反應(yīng)過程中，甲鈷胺一步合成，生產(chǎn)工藝簡(jiǎn)單，生產(chǎn)條件方便控制，不需設(shè)備改造。而且由于選用了甲鈷胺專用精制介質(zhì)及優(yōu)化的生產(chǎn)工藝條件，生產(chǎn)出的產(chǎn)品質(zhì)量好、收率高