FB原料藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究.pdf

1、目的：對(duì)FB原料藥的性狀、鑒別、檢查以及含量測(cè)定方法進(jìn)行研究，確定測(cè)定原料藥的各項(xiàng)質(zhì)量控制指標(biāo)的分析方法，在此研究基礎(chǔ)上建立質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)；然后對(duì)FB原料藥進(jìn)行穩(wěn)定性研究，確定外界條件對(duì)本品的影響程度，從而對(duì)本品的有效期提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。
　　方法：對(duì)FB原料藥的性狀如外觀、溶解度、熔點(diǎn)等按照《中國藥典》2010年版二部凡例和附錄ⅥC法進(jìn)行鑒定；按照《中國藥典》2010年版二部附錄VD、ⅣC和ⅣA法對(duì)本品進(jìn)行有機(jī)硫、高效液相色譜法、紅外

2、分光光度法和紫外分光光度法等方面的鑒別；按照《中國藥典》2010年版二部附錄ⅥH、ⅧA、ⅧL、ⅧN、ⅧH、ⅧJ、VD和ⅧP法對(duì)本品的酸堿度、氯化物、干燥失重、熾灼殘?jiān)⒅亟饘?、砷鹽、有關(guān)物質(zhì)以及殘留溶劑等進(jìn)行檢查和測(cè)定；在影響因素試驗(yàn)（光照、高溫、高濕）、加速試驗(yàn)和長期試驗(yàn)等條件下考察FB原料藥的性狀、熔點(diǎn)、酸堿度、有關(guān)物質(zhì)和含量等項(xiàng)內(nèi)容的變化情況，為確定其有效期提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。
　　經(jīng)過條件篩選和優(yōu)化，確定的有關(guān)物質(zhì)及含量測(cè)定的H

3、PLC色譜條件如下：色譜柱：EclipseplusC18色譜柱（5μm，250×4.6mm）；流動(dòng)相：0.5‰磷酸溶液：乙腈=40：60；流速：1.0mL/min；檢測(cè)波長：220nm；柱溫：40℃；進(jìn)樣量：20μL。
　　殘留溶劑的測(cè)定采用氣相色譜法，其色譜條件為：色譜柱：DB-624（30m×0.32mm×1.8μm）；載氣流速（氮?dú)猓?.5mL/min；柱溫：60℃保持10分鐘，然后以30℃/min升溫至220℃，保持5m

4、in；檢測(cè)器類型：氫火焰離子化檢測(cè)器；檢測(cè)器溫度：250℃；進(jìn)樣口溫度：200℃；分流比：5：1；頂空進(jìn)樣條件：平衡溫度80℃，平衡時(shí)間30分鐘，傳輸管溫度130℃，加壓時(shí)間6秒，進(jìn)樣體積1.0mL；進(jìn)樣方式：自動(dòng)頂空進(jìn)樣。
　　結(jié)果：
　　1、本品為白色、類白色或微黃色結(jié)晶性粉末，無臭；在N,N-二甲基甲酰胺中易溶，在乙醇、0.1moL/L氫氧化鈉或二甲亞砜中略溶，在甲醇或乙腈中微溶，在水或0.1moL/L鹽酸中幾乎不溶或

5、不溶，本品多批樣品的熔點(diǎn)在205～208℃之間。
　　2、本品與對(duì)照品可以通過有機(jī)硫反應(yīng)、高效液相色譜法、紅外分光光度法和紫外分光光度法等方法來鑒別，結(jié)果表明，本品三批樣品與對(duì)照品是同一物質(zhì)。
　　3、本品多批樣品的pH值在4.5~6.0之間，氯化物均小于0.004％，干燥失重均小于0.5%，多批樣品的重金屬均小于20ppm，且均無砷斑出現(xiàn)。在建立的有關(guān)物質(zhì)測(cè)定條件下，F(xiàn)B濃度在0.17~5.1μg/mL濃度范圍內(nèi)呈良好線性

6、關(guān)系，回歸方程為A=97.802C+1.6183（R2=0.9998）。檢測(cè)限和定量限分別為1.202×10-8g/mL和4.008×10-8g/mL。多批樣品的單個(gè)雜質(zhì)均不大于0.2%，總雜質(zhì)均小于0.5%。
　　在建立的殘留溶劑測(cè)定條件下，甲醇濃度在60.2~421.5μg/mL范圍內(nèi)呈良好線性關(guān)系，回歸方程為A=0.7594C-1.2964（R2=0.9999）；乙腈濃度在8.2~57.5μg/mL范圍內(nèi)呈良好線性關(guān)系，回歸

7、方程為A=0.9104C+0.2148（R2=0.9999）；四氫呋喃濃度在14.3~100μg/mL范圍內(nèi)呈良好線性關(guān)系，回歸方程為A=3.75C+0.3587（R2=0.9999）；且甲醇、乙腈、四氫呋喃這三種溶劑的檢測(cè)限分別為3.71、2.98、0.791μg/mL，定量限分別為12.37、9.94、2.64μg/mL。甲醇的回收率為99.6%~100.5%，乙腈的回收率為99.6%~100.4%，四氫呋喃的回收率為99.7%~1

8、00.3%。多批樣品的有機(jī)溶劑殘留量均小于ICH標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定和《中國藥典》2010年版對(duì)原料藥質(zhì)量的基本要求。
　　4、在建立的HPLC測(cè)定含量的條件下，本品在18.90~66.16μg/mL濃度范圍內(nèi)呈良好的線性關(guān)系，回歸方程為A=101.56C+11.944（R2=0.9999），回收率為99.8%~100.5%。本品三批樣品的含量分別為99.2%、99.8%、99.6%，含量均大于99.0%。
　　5、影響因素試驗(yàn)表明，本

9、品在強(qiáng)光、高溫、高濕條件下，放置10天與0天測(cè)定結(jié)果基本一致；加速試驗(yàn)表明，本品在40℃、RH75±5%條件下，放置6個(gè)月，各考察項(xiàng)目與0月比較基本一致；長期試驗(yàn)表明，本品在25±2℃、RH60±10%條件下，放置9個(gè)月，各考察項(xiàng)目與0月比較基本一致。
　　結(jié)論：本文所建立的各種測(cè)定方法及檢測(cè)指標(biāo)能夠很好的控制FB原料藥的質(zhì)量，本品的各項(xiàng)常規(guī)檢測(cè)指標(biāo)及有關(guān)物質(zhì)、含量測(cè)定以及殘留溶劑檢查方法均能達(dá)到2010年版《中國藥典》、新藥研究