原料藥SR的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究.pdf

1、近年來腫瘤的靶點治療方法得到了越來越多的發(fā)展，特別是多靶點藥物，由于優(yōu)越的藥理活性在臨床上應(yīng)用廣泛。SR是一種口服多激酶抑制劑，一方面SR可抑制EGFR、VEGFR，發(fā)揮抗血管生成作用；另一方面抑制Raf信號通路，從而抗細胞增殖。目前在各國藥典中尚未收載其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，該課題采用多種分析技術(shù)對 SR原料藥進行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究，并對各研究方法進行方法學(xué)驗證，以制定出SR的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案。
　　本研究首先對SR的理化性質(zhì)，包括性狀、溶解度、熔點

2、等項目進行了考察，建立了快速準(zhǔn)確的實驗方法。其次對SR原料藥進行了有關(guān)物質(zhì)，包括基因毒性雜質(zhì)檢查的方法開發(fā)和方法學(xué)研究，通過考察色譜柱、流動相、稀釋劑和流速、柱溫等因素，分別建立了測定有關(guān)物質(zhì)、檢查基因毒性雜質(zhì)的液相色譜條件。其中有關(guān)物質(zhì)的測定方法為：Waters e2695系統(tǒng)，2489 UV檢測器，色譜柱為Waters C18 Symmetry ShieldTM（5μm，4.6×150mm）色譜柱，流動相有機相為乙腈，水相為0.01

3、 mol/L NaH2PO4溶液（稀磷酸調(diào)節(jié)pH至3.0），檢測波長為265 nm，柱溫為40℃，流速為1.0 ml/min，進樣量為10μL，并對該方法進行了方法學(xué)驗證，結(jié)果表明該方法能快速準(zhǔn)確檢測 SR的有關(guān)物質(zhì)。三批樣品的有關(guān)物質(zhì)均小于0.1％。再次采用氣相色譜法建立了 SR殘留溶劑的檢測方法。最佳的色譜條件為氣相色譜儀為Agilent7890A，直接進樣器為Agilent G4513A，使用Agilent DB毛細管柱和FID檢

4、測器，檢測器溫度為250℃，柱溫為程序升溫，起始溫度40℃維持11分鐘，以每分鐘10℃的升溫速率升至130℃，維持12分鐘，再以每分鐘100℃的升溫速率升至200℃，維持20 min。載氣為高純氮氣，直接進樣氣化室溫度為220℃，進樣量為2μL，對該方法進行了方法學(xué)驗證。驗證結(jié)果表明該方法線性良好，靈敏度高，重復(fù)性好。以內(nèi)標(biāo)法對三批樣品進行檢測，乙醇的檢出量小于標(biāo)準(zhǔn)限度，其他溶劑未檢出。同時對有關(guān)物質(zhì)液相色譜方法的色譜條件稍作調(diào)整，建立

5、 SR原料藥的含量測定方法，并進行方法學(xué)驗證，結(jié)果表明該方法可以準(zhǔn)確測定 SR的含量。對SR三批樣品進行測定，結(jié)果表明三批樣品的含量均在98%-102%之間。最后，建立了測定對甲苯磺酸成鹽比例的液相色譜方法，并對其進行方法學(xué)驗證。驗證結(jié)果表明該方法可用于檢測對甲苯磺酸的成鹽比例。對 SR原料藥的水分、干燥失重、熾灼殘渣和重金屬檢查等項目進行檢查，三批樣品的測定結(jié)果均符合要求。使用紅外光譜和液相色譜對SR原料藥進行鑒別。對SR原料藥的穩(wěn)定