卡絡(luò)磺鈉原料藥及其制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究.pdf

1、第一部分卡絡(luò)磺鈉原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究 目的：對卡絡(luò)磺鈉原料藥的理化常數(shù)、性質(zhì)、純度檢查、含量測定等方面進(jìn)行研究，制訂卡絡(luò)磺鈉原料藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 方法：(1)溶解度測定：在室溫條件下，稱取一定量的供試品觀察30s內(nèi)在常見溶媒中的溶解情況。(2)熔點(diǎn)測定：用毛細(xì)管法測定。(3)溶液澄清度：將供試品在一定條件下溶解后，觀察溶液色澤。(4)標(biāo)準(zhǔn)吸收系數(shù)(E1％1cm)測定：把配成一定濃度的對照品溶液，照分光光度法在波長363nm處

2、測定吸收度，計(jì)算吸收系數(shù)。(5)鑒別試驗(yàn)：采用化學(xué)法、紫外分光光度法和紅外分光光度法。(6)有關(guān)物質(zhì)檢查：用高效液相色譜法檢查有關(guān)物質(zhì)。(7)確定色譜條件：選擇檢測波長，調(diào)整流動(dòng)相的組成、配比、流速以使卡絡(luò)磺鈉色譜峰分離完全。(8)色譜系統(tǒng)適用性試驗(yàn)：調(diào)整色譜流動(dòng)相使分離度、理論板數(shù)、不對稱因子符合要求。(9)專屬性試驗(yàn)：將供試品經(jīng)熱、酸、堿、光、氧化破壞性試驗(yàn)后，考察在擬定色譜條件下供試品與其降解產(chǎn)物分離的情況。(10)分析方法考察：

3、分別進(jìn)行穩(wěn)定性和測定最低檢測限。(11)水分檢查：照水分測定法進(jìn)行(中國藥典)。(12)氣相色譜法測定卡絡(luò)磺鈉中丙酮限量：分別進(jìn)行線性、精密度、最低檢測限測定，并進(jìn)行樣品測定。(13)紫外分光光度法測定卡絡(luò)磺鈉的含量：分別進(jìn)行測定波長、吸收系數(shù)、穩(wěn)定性、重復(fù)性、中間精密度、回收率試驗(yàn)，并進(jìn)行含量測定。 結(jié)果：(1)溶解度測定：卡絡(luò)磺鈉略溶于丙酮，微溶于甲醇、95％乙醇，在水、稀酸、稀堿中幾乎不溶。(2)熔點(diǎn)測定：卡絡(luò)磺鈉的熔點(diǎn)為

4、213～220℃。(3)溶液澄清度：卡絡(luò)磺鈉溶液澄清。(4)標(biāo)準(zhǔn)吸收系數(shù)(E1％1cm)測定：卡絡(luò)磺鈉的標(biāo)準(zhǔn)吸收系數(shù)為862。(5)鑒別試驗(yàn)：化學(xué)鑒別試驗(yàn)靈敏、專屬；卡絡(luò)磺鈉在229nm和363nm的波長處有最大紫外吸收；卡絡(luò)磺鈉供試品的紅外吸收光譜圖與對照品的圖譜一致。(6)有關(guān)物質(zhì)檢查：確定色譜條件：色譜柱為DiamonsilTMC18色譜柱(250mm×4.6mm，5μm)；流動(dòng)相為pH3.0磷酸鹽緩沖液(稱取磷酸二氫銨1.2g，

5、加水溶解并稀釋至1000ml，用磷酸調(diào)節(jié)pH至3.0)-甲醇(82：18)；流速為1.2ml/min；檢測波長為363nm。(7)色譜系統(tǒng)適用性試驗(yàn)：卡絡(luò)磺鈉色譜峰的理論塔板數(shù)大于9620，與相鄰色譜峰的分離度均大于2.0。(8)有關(guān)物質(zhì)檢查：用該法檢查3批供試品的雜質(zhì)含量，結(jié)果均在0.5％以下。(9)專屬性試驗(yàn)：卡絡(luò)磺鈉經(jīng)熱、酸、堿、光、氧化破壞性試驗(yàn)后，其降解產(chǎn)物均能與主峰實(shí)現(xiàn)很好的分離。(10)分析方法考察：供試品在24h內(nèi)穩(wěn)定，

6、最低檢測限為25.26ng/ml。(11)水分檢查：卡絡(luò)磺鈉水分在13.0～16.0％。(13)氣相相色譜法測定丙酮限量：丙酮在濃度0.03～3mg/ml的范圍內(nèi)線性關(guān)系良好，回歸方程為Y=3.42×103X+7.78，相關(guān)系數(shù)r=0.9999(n=5)；精密度良好，RSD為3.08％；最低檢測限為0.06ng/ml。(12)紫外分光光度法測定卡絡(luò)磺鈉的含量：卡絡(luò)磺鈉吸收系數(shù)為862；卡絡(luò)磺鈉溶液在12h內(nèi)穩(wěn)定；重復(fù)性和中間精密度均良好

7、；平均回收率為99.22％，RSD為0.37％；三批卡絡(luò)磺鈉樣品含量分別為99.43％、99.78％、99.55％。 結(jié)論：本文研究了卡絡(luò)磺鈉原料藥的理化常數(shù)、性質(zhì)、純度檢查、含量測定等，首次建立了反相高效液相色譜法檢查有關(guān)物質(zhì)的方法，為制訂卡絡(luò)磺鈉原料藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)奠定了基礎(chǔ)。 第二部分注射用卡絡(luò)磺鈉的研制及其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究 目的：篩選合適的處方，選擇適當(dāng)?shù)墓に囍苽渥⑸溆每ńj(luò)磺鈉；建立控制注射用卡絡(luò)磺鈉質(zhì)量的質(zhì)量標(biāo)

8、準(zhǔn)。 方法：(1)制劑規(guī)格確定：根據(jù)臨床用量和用法確定。(2)制備工藝：通過考察賦形劑、pH值、活性炭用量、凍干過程，選擇適當(dāng)?shù)墓に囍苽渥⑸溆每ńj(luò)磺鈉。(3)鑒別試驗(yàn)：采用化學(xué)法、紫外分光光度法。(4)有關(guān)物質(zhì)檢查：用高效液相色譜法檢查有關(guān)物質(zhì)。(5)確定色譜條件：選擇檢測波長，調(diào)整流動(dòng)相的組成、配比、流速以使卡絡(luò)磺鈉色譜峰分離完全。(6)色譜系統(tǒng)適用性試驗(yàn)：調(diào)整色譜流動(dòng)相使分離度、理論板數(shù)、不對稱因子符合要求。(7)專屬性試驗(yàn)

9、：將供試品經(jīng)熱、酸、堿、光、氧化破壞性試驗(yàn)后，考察在擬定色譜條件下供試品與其降解產(chǎn)物分離的情況。(8)分析方法考察：分別進(jìn)行穩(wěn)定性和測定最低檢測限。(9)水分檢查：照水分測定法進(jìn)行(中國藥典)。(10)紫外分光光度法測定卡絡(luò)磺鈉的含量：分別進(jìn)行測定波長、吸收系數(shù)、穩(wěn)定性、重復(fù)性、中間精密度、回收率試驗(yàn)，并進(jìn)行含量測定。 結(jié)果：(1)制劑規(guī)格確定：將卡絡(luò)磺鈉制成20mg的規(guī)格的粉針劑。(2)制備工藝：不需要添加賦形劑；調(diào)節(jié)pH值5

10、.0～6.0；加入0.1％的活性炭；凍干過程為預(yù)凍-40℃2小時(shí)，在-40℃～-20℃冷凍10小時(shí)，在-20℃～+5℃冷凍8小時(shí)，在+5℃～+25℃冷于2小時(shí)，在+25℃～+40℃冷干2小時(shí)，在+40℃保溫1小時(shí)。(3)鑒別試驗(yàn)：化學(xué)鑒別試驗(yàn)靈敏、專屬；卡絡(luò)磺鈉在229nm和363nm的波長處有最大紫外吸收。(6)有關(guān)物質(zhì)檢查：確定色譜條件：色譜柱為DiamonsilTMC18色譜柱(250mm×4.6mm，5μm)；流動(dòng)相為pH3.0

11、磷酸鹽緩沖液(稱取磷酸二氫銨1.2g，加水溶解并稀釋至1000ml，用磷酸調(diào)節(jié)pH至3.0)-甲醇(82：18)；流速為1.2ml/min；檢測波長為363nm。(7)色譜系統(tǒng)適用性試驗(yàn)：卡絡(luò)磺鈉色譜峰的理論塔板數(shù)大于9620，與相鄰色譜峰的分離度均大于2.0。(8)有關(guān)物質(zhì)檢查：用該法檢查3批供試品的雜質(zhì)含量，結(jié)果均在0.5％以下。(9)專屬性試驗(yàn)：卡絡(luò)磺鈉經(jīng)熱、酸、堿、光、氧化破壞性試驗(yàn)后，其降解產(chǎn)物均能與主峰實(shí)現(xiàn)很好的分離。(10

12、)分析方法考察：供試品在24h內(nèi)穩(wěn)定，最低檢測限為25.26ng/ml。(11)水分檢查：卡絡(luò)磺鈉水分不超過7.0％。(12)紫外分光光度法測定卡絡(luò)磺鈉的含量：卡絡(luò)磺鈉吸收系數(shù)為862；卡絡(luò)磺鈉溶液在12h內(nèi)穩(wěn)定；重復(fù)性和中間精密度均良好；平均回收率為99.31％，RSD為0.10％；三批卡絡(luò)磺鈉樣品含量分別為103.6％、103.8％、103.5％。 結(jié)論：本文通過篩選處方、選擇適當(dāng)?shù)墓に囍苽涑隽俗⑸溆每ńj(luò)磺鈉；制訂了注射用卡