糖皮質(zhì)激素中的故 事

1、糖皮質(zhì)激素中的故事,,利劍雙刃既能殺敵亦可傷己 -- 莎士比亞 --,固醇類激素的基因調(diào)控,內(nèi)分泌腺,腎上腺糖皮質(zhì)激素的作用機(jī)制,糖皮質(zhì)激素 （glucocorticoid, GC）,[生理效應(yīng)] 生理劑量下1、糖代謝：肝肌糖原增加，血糖升高 ２、蛋白質(zhì)代謝：促進(jìn)分解，抑制合成 3、脂肪代謝：促分解，抑合成，重新分布 ４、水、電

2、解質(zhì)代謝：保H2O、Na+，分泌 K+、H+，排鈣、磷,糖皮質(zhì)激素(GC)藥理作用,1、抗炎作用炎癥早期--減輕毛細(xì)血管擴(kuò)張、滲出、白細(xì)胞浸潤，炎癥后期--抑制毛細(xì)血管和纖維母細(xì)胞增生，延緩肉 芽生長，防止粘連、瘢痕抗炎機(jī)制：GCS與靶細(xì)胞胞漿內(nèi)GCS受體（GR）結(jié) 合，再進(jìn)入核內(nèi)，影響了參與炎癥的一些

3、 基因轉(zhuǎn)錄而產(chǎn)生抗炎作用。,2.GC的免疫抑制效應(yīng),（1）抑制了一些與慢性炎癥有關(guān)的細(xì)胞因子的轉(zhuǎn)錄。 白介素1、3、4、5、6、8 腫瘤壞死因子 巨噬細(xì)胞集落刺激因子（2）抑制了某些炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生，并促進(jìn)緩激肽的降解。 白三烯（LT） 前列腺素（PG）（3）抑制巨噬細(xì)胞對抗原的吞噬和處理（4）使血中淋巴細(xì)胞減少，移行至其他 組

4、織（5）大劑量，干擾體液免疫，抗體生成減少。,,糖皮質(zhì)激素的基本結(jié)構(gòu)及變異,甾體抗炎,甲強(qiáng)龍的抗炎活性是氫化可的松的5倍,C1=C2雙鍵大大提高甲強(qiáng)龍的抗炎活性和減弱水鈉潴留作用,甲基強(qiáng)的松龍與氫化可的松,- 鹽皮質(zhì)激素作用較弱- 糖皮質(zhì)激素作用較強(qiáng),對臨床醫(yī)生有什么意義？,較少引起鈉及水潴留...甲基強(qiáng)的松龍治療無需擔(dān)心高血壓，水腫，心力衰竭,較少引起鉀丟失… 甲基強(qiáng)的松龍治療時無需擔(dān)心肌肉萎縮，肌無力，代謝性堿中毒,電

5、活性,,,親脂性,,,,? 對HPA軸抑制? 肌肉毒性,甲強(qiáng)龍?迅速穿透細(xì)胞膜；迅速到達(dá)靶器官,甲強(qiáng)龍?與地塞米松,甲基強(qiáng)的松龍?,親水頭部,疏水尾部,,,-,-,-,-,細(xì)胞膜,,,琥珀酸鈉鹽電活性較弱溶易附著或穿透細(xì)胞膜,磷酸鹽 帶有較強(qiáng)的負(fù)電荷限制了與細(xì)胞膜的相互作用,電活性,甲強(qiáng)龍?與地塞米松,親脂性,甲強(qiáng)龍?親脂性強(qiáng)，易穿透脂肪組織,甲基強(qiáng)的松龍?,,甲強(qiáng)龍較少引起胸部肌肉萎縮,甲強(qiáng)龍?與地塞米松,?抗炎活性?對HPA

6、軸抑制?肌肉毒性,甲基強(qiáng)的松龍?,對臨床醫(yī)生意味著什么？,甲強(qiáng)龍 : 電活性較弱,甲強(qiáng)龍 : 較強(qiáng)的親脂性,糖皮質(zhì)激素必須進(jìn)入細(xì)胞核，才能發(fā)揮基因作用甲基強(qiáng)的松龍對細(xì)胞膜有高親和力，能輕易而迅速穿透磷脂層：確保迅速起效,經(jīng)注射，糖皮質(zhì)激素可迅速到達(dá)炎癥部位：甲基強(qiáng)的松龍可迅速穿透任何脂肪組織,舉例可以預(yù)測下面的糖皮質(zhì)激素穿透血腦屏障的能力是依次遞減的

7、 甲基強(qiáng)的松龍 ，地塞米松 ，氫化可的松,30’ to 6 h,24 - 72 h,,,Chen, 1996,強(qiáng)的松必須在肝臟中轉(zhuǎn)化為強(qiáng)的松龍后才具有抗炎作用,甲基強(qiáng)的松龍因其 C11上有羥基基團(tuán)使其不需要經(jīng)肝臟轉(zhuǎn)化,甲基強(qiáng)的松龍與強(qiáng)的松,甲強(qiáng)龍: 無需肝臟轉(zhuǎn)化,對臨床醫(yī)生意味著什么？,任何肝功能異常都可能使 強(qiáng)的松的轉(zhuǎn)化變得不可預(yù)測 但對甲基強(qiáng)的松龍（甲強(qiáng)龍/美卓樂）不是問題,甲基強(qiáng)的松龍與強(qiáng)的松龍,甲

8、基強(qiáng)的松龍具有更強(qiáng)的抗炎活性，起效更快,增加親脂性，快速到達(dá)作用靶位 增加組織滲透，靶器官濃度高,C1=C2雙鍵 －增加抗炎活性 鹽皮質(zhì)激素活性近乎于零C6?甲基化 －迅速起效， 糖皮質(zhì)激素活性增加C9?未氟化 －HPA軸抑制弱 肌肉毒性少C11羥基化

9、 －使其無需肝臟轉(zhuǎn)化， 減輕肝臟負(fù)擔(dān),甲強(qiáng)龍的分子結(jié)構(gòu),甲強(qiáng)龍的藥代動力學(xué),40.030.020.010.0,0,,,,,,,,,,,,,,24 6 8 10 12 16 24,1,用藥后時間(小時),甲強(qiáng)龍平均血漿濃度 (mcg/100ml),24名健康志愿者一次性口服32mg甲強(qiáng)龍的血漿濃度曲線,,,,,,,,,,,,8 AM,4

10、PM,12 Mid,8 AM,4 PM,12 Mid,8 AM,4 PM,12 Mid,8 AM,皮質(zhì)醇晝夜節(jié)律,隔天用甲強(qiáng)龍?,用地塞米松,正常,生物 ½12 - 36 h,生物 ½36 - 54 h,糖皮質(zhì)激素對HPA軸的抑制,,不同劑型甲強(qiáng)龍的藥代動力學(xué),美卓樂片劑口服生物利用度約為靜脈注射的81%,甲強(qiáng)龍?：最佳的療效、安全比,糖皮質(zhì)激素的比較,Dr A. Clement, Dr P.Schrooten

11、, 《全身性皮質(zhì)類固醇療法》P.16-20,,,,,,,臨床的兩個問題,美卓樂 VS 強(qiáng)的松 1 問題 《內(nèi)科學(xué)》第六版 P514 腎病綜合征 治療 指出 ……當(dāng)（強(qiáng)的松）減至20mg/d 左右時癥狀易反復(fù)…… 2 問題 除了不需要肝臟轉(zhuǎn)化以外，還有什么區(qū)別呢,Shashank R,et al J Clin Pharmacol: 1997；916-925,美卓樂的血藥濃度,S

12、hashank R,et al J Clin Pharmacol: 1997；916-925,美卓樂：血漿蛋白結(jié)合率恒定－對一個確定的劑量，有效濃度可預(yù)知，并有很好的重復(fù)性－10mg以下減量依然“由我掌控”,美卓樂：使維持期的劑量調(diào)整更為準(zhǔn)確和方便,Shashank R,et al J Clin Pharmacol: 1997；916-925,美卓樂在體內(nèi)的清除,Shashank R,et al J Clin Pharmacol:

13、 1997；916-925,美卓樂－保證長期療效的穩(wěn)定,美卓樂：體內(nèi)清楚率穩(wěn)定 －不會因為藥物清除率隨時間的延長而增加，導(dǎo)致藥物在體內(nèi)的維持劑量不足而無法控制病情,在免疫抑制治療中，美卓樂的療效優(yōu)于強(qiáng)的松龍,Hirara T, Oka K, Takeuchi H et al. A comparison of prednisolone and methylprednisolone for renal transplantation,

14、Ckin Transplantation 2000:14:322-328i,美卓樂組移植腎的存活時間顯著優(yōu)于強(qiáng)的松龍組,－第1.5年起，美卓樂組移植腎的存活率保持不變直至觀察終點，而強(qiáng)的松龍組則繼續(xù)下降，至觀察終點時僅為50％,在免疫抑制治療中，美卓樂的療效優(yōu)于強(qiáng)的松龍,Hirara T, Oka K, Takeuchi H et al. A comparison of prednisolone and methylprednisolo

15、ne for renal transplantation, Ckin Transplantation 2000:14:322-328i,美卓樂組對腎移植患者的療效優(yōu)于強(qiáng)的松龍,－ 無論時活體腎還是尸體腎，美卓樂組的移植物丟失遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于強(qiáng)的松龍組－ 美卓樂組無一例腎切除,美卓樂的使用,美卓樂 1片,1片,,美卓樂有十字刻痕 －劑量調(diào)整更精確、方便。最小劑量調(diào)整準(zhǔn)確至1mg隨時根據(jù)病情微調(diào)劑量，尤其對開始減量的患者病情穩(wěn)定后盡量在

16、早7-8點前服用維持期可采用ADT療法換算：美卓樂（4mg）1片 換 地塞米松（或強(qiáng)的松）1片,不需要肝臟轉(zhuǎn)化,無論肝功能如何，都能保持活性，無需考慮潛在的肝損問題,較少鹽皮質(zhì)激素作用,較少水鈉潴留 :較少高血壓、水腫、心功能衰竭。較少低鉀 …,最佳的生物半衰期,對HPA 軸短期、較輕的抑制,較少的電活性,與細(xì)胞膜有較高的親和力,較高的親脂性,快速穿透細(xì)胞膜，在粘液、脂質(zhì)組織和BBB中有較高的穿透濃度,藥代動力學(xué)簡單,可預(yù)測血漿和組

17、織濃度，與個體間的差異或者蛋白含量無關(guān),較少分解代謝、致糖尿病或精神作用,較少不良反應(yīng),多種劑量和劑型,醫(yī)生、護(hù)士和病人使用方便…,較少抑制 HPA 軸，較少不良反應(yīng),不含氟,甲強(qiáng)龍?zhí)攸c益處,高效安全 良好耐受,起效迅速，靜脈給藥5分鐘內(nèi)即達(dá)血藥濃度峰值1 與糖皮質(zhì)激素受體親和力最強(qiáng)，藥物的有效治療濃度高2 抗炎作用強(qiáng)，為氫化可的松的5倍2血漿半衰期適中，體內(nèi)不蓄積，減少全身副作用的發(fā)生3，對HPA軸抑制弱5短程大劑量沖