糖皮質(zhì)激素講課

1、腎上腺皮質(zhì)激素類藥物Adrenocorticosteroidal drugs,重慶醫(yī)科大學藥理教研室 況舸,,【分類和構效關系】鹽皮質(zhì)類激素( Mineralocorticoids MCS): 醛固酮等糖皮質(zhì)類激素(GlucocorticoidsGCS): 氫化可的松等性激素（Sex hormones）【激素分泌調(diào)節(jié)】CRH—ACTH—Cortisol和糖皮質(zhì)激素—免疫和炎癥調(diào)節(jié)因子,,,【藥代動力學】,1. GCS

2、s口服腸道吸收良好2. 主要與皮質(zhì)激素運載蛋白（CBG） 結合，結合率80% 3. 在肝臟中代謝并與硫酸或葡萄糖醛酸結合而經(jīng)腎臟排出4. 可的松和強的松必須在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成氫化可的松和強的松龍才有活性,,糖皮質(zhì)激素（glucocorticoids, GCS),【生理和藥理作用】,1.對機體代謝的影響1）糖代謝 肝糖原、肌糖原↑，使饑餓時血糖↑；尿糖增加（嚴重時）→醫(yī)源性糖尿病2)蛋白質(zhì)代謝：促進分解，抑制合成 → 負氮平衡；尤骨

3、骼肌、淋巴樣組織、骨和皮膚。 3)脂肪代謝： 脂肪合成?、分解??誘發(fā)酮癥酸中毒。脂肪再分布?向心性肥胖（滿月臉,水牛背）。,,,4)水和電解質(zhì)代謝：潴鈉排鉀（弱），利尿作用，降鈣作用（Ca++排?，而腸道對Ca++ 攝取?）5)核酸代謝：誘導合成某些mRNA，促進酶蛋白的合成，從而影響多種物質(zhì)代謝。 2.允許作用（Permisive effects）: 1) 廣泛而作用小; 2) 增強其他激素和遞質(zhì)作用; 3) 為機

4、體應付嚴重傷害性刺激所必須。,3.抗炎作用,1）強，阻遏或抑制多種因素引起的炎癥，對炎癥各期均有作用2）抗炎和免疫抑制作用密切相連，可誘發(fā)或加重生物源性感染。3）抗炎機制——抑制參與炎癥和免疫反應的多種成分的表達：誘導巨噬和單核細胞表達脂皮素（lipocortin） 而抑制PLA2生成和釋放，從而?PGs、LTs和 PAF合成;,,抑制巨噬細胞中一氧化氮合成酶（NOS）和COX-2?內(nèi)皮白細胞黏附分子-1(ELAM- 1)和細胞

5、間黏附分子-1(ICAM-1)表達; ? 細胞因子的分泌 (IL-1, 2, 3, 6, TNF-?…).誘導炎細胞凋亡4、免疫抑制和抗過敏作用：1）對細胞和體液免疫均抑制，但對細胞免疫抑制作用更強，后者在大劑量時才明顯。2)穩(wěn)定肥大細胞膜?過敏介質(zhì)釋放??過敏反應?。,,5. 抗休克 用于嚴重休克，尤感染中毒性休克 為綜合作用。包括抗炎和抗毒，改善休克時的心血管功能狀態(tài)。6.其他作用 （1）退熱作用 穩(wěn)定溶酶

6、體膜減少內(nèi)熱原釋放、降低體溫調(diào)節(jié)中樞對致熱原的敏感性（2）血液與造血系統(tǒng)↑ 噬中性白細胞、紅細胞、Hb和血小板； ? 血管內(nèi)淋巴細胞、噬酸性白細胞、噬鹼性白細胞和單核細胞 ; （3）CNS——提高神經(jīng)興奮性?欣快、失眠、可誘發(fā)精神失常和癲癇，兒童驚厥。,,（4）骨骼 骨質(zhì)疏松，骨折（5）心血管系統(tǒng) 血壓升高（6）? ACTH, GH, TSH和LH的釋放; 促進胃酸、胃蛋白酶分泌，大劑量或長期應用可誘發(fā)或加重潰瘍；促進胎兒

7、肺的發(fā)育；雄激素樣作用：唑瘡、多毛等。,【作用原理】,基因效應? GCS-R 是存在于細胞漿的核受體超家族成員。? GCS與GCS-R結合并形成同型二聚體(homodimer)。? Homodimer 進入細胞核并與反應基因啟動子中的糖皮質(zhì)激素反應元件(GRE)或負性糖皮質(zhì)激素反應元件(nGRE)結合。 ? 相關基因轉(zhuǎn)錄增加或減少。 ? 調(diào)節(jié)炎癥和免疫等反應相關的蛋白水平變化，對炎癥細胞或分子發(fā)揮影響?？焖傩?,【臨床應用

8、】,1.嚴重感染或炎癥目的：減輕炎癥，改善毒血癥狀，減少炎癥后遺癥。1）急性細菌性感染伴中毒和休克者 大劑量、短期并配合有效抗菌藥物使用。2）重要器官或組織炎癥 結核性腦膜炎、胸膜炎、腹膜炎和心包炎，風濕性心臟炎，損傷性關節(jié)炎，睪丸炎，視神經(jīng)炎和視網(wǎng)膜炎，虹膜炎和角膜炎，等。早期應用3）病毒性感染視情況而定 一般不用。,,2.自身免疫性疾病 、器官移植和嚴重過敏性疾病 腎病綜合征、全身性紅斑狼瘡、皮肌炎、嚴重風濕病，

9、等。 器官移植 預防用藥，與其他免疫抑制藥合用。 嚴重哮喘或哮喘持續(xù)狀態(tài)，嚴重過敏反應。3.抗休克 主要用于嚴重感染中毒性休克（有效抗菌下，早、短、大劑量沖擊）、過敏性休克（次選，與首選藥腎上腺素合用。）低血容量性休克（補液，輸血后超大劑量使用）心源性休克：結合病因治療。,,4.血液病 主要用于急性淋巴細胞性白血病治療；其他（非淋巴細胞性白血病、再障、粒細胞減少、血小板減少、過敏性紫癜，等）5.局部應用6. 替代

10、療法急性和慢性腎上腺皮質(zhì)功能不足的替代治療或補充治療。,【不良反應】,1.超生理量長期使用引起的不良反應（1）消化系統(tǒng)并發(fā)癥 誘發(fā)或加重潰瘍、出血和穿孔；誘發(fā)胰腺炎、脂肪肝（2）誘發(fā)或加重感染,,,（3）醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能亢進 三大代謝和水鹽代謝紊亂——向心性肥胖、皮膚變薄、紫色類孕妊紋、多毛、水腫、低鉀和肌無力、高血壓、糖尿病（4）心血管系統(tǒng)并發(fā)癥 高血壓、動脈粥樣硬化（5）骨質(zhì)疏松、肌肉萎縮、創(chuàng)口愈合

11、不良，影響小兒生長發(fā)育；股骨頭壞死（6）糖尿病（7）有癲癇史或精神病史者禁用或慎用,,,2.停藥反應1）醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能不全 ：表現(xiàn)：惡心、嘔吐、乏力、低血壓和休克等（尤感染、創(chuàng)傷、手術等嚴重應激情況時）原因：長期用藥突然停藥，皮質(zhì)萎縮，無法應付應激狀態(tài)；防治：盡量減輕外源性糖皮質(zhì)激素給予對垂體-腎上腺皮質(zhì)軸的反饋抑制。如逐漸減量停藥，給藥時間早8-10點，采取隔日療法，定期給予ACTH并停藥前連用7天iv gtt。2

12、）反跳現(xiàn)象 突然停藥或減量過程中，原有病癥復發(fā)或惡化,【禁忌癥】,嚴重精神病或癲癇、活動性消化性潰瘍、新近胃腸吻合術、骨折、創(chuàng)傷修復期、角膜潰瘍、腎上腺皮質(zhì)功能亢進、嚴重高血壓、糖尿病、孕婦、抗菌藥不能控制的感染如麻疹、水痘等,,1.掌握糖皮質(zhì)激素的主要藥理作用、作用機制、臨床應用、不良反應及應用注意事項。2.熟悉下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸的調(diào)節(jié)；糖皮質(zhì)激素的主要生理作用。3.了解ACTH和鹽皮質(zhì)激素的作用和用途。,,Thank