他汀研究新進(jìn)展

1、2009~2010他汀研究新進(jìn)展,,2,他汀大規(guī)模臨床研究的歷程,1994年1995年1996年1998年,4SWOSCOPSCAREA FCAPS/TexCAPS LIPID,,MIRACLHPSPROSPER ALL- HAT LLTPROVEITALLIANCECARDSA to Z,,2005年2006年,2001年,2002年,2003年,2004年,TNT

2、IDEAL SPARCL,早期研究與安慰劑比較，證明他汀可以降低死亡率和心血管事件發(fā)生率,他汀研究的第二次浪潮：針對特定的高危人群-ACS、老年人、糖尿病、高血壓不僅僅與安慰劑對照-與常規(guī)治療或活性藥物對照,對已接受現(xiàn)代治療的冠心病患者，更積極的他汀治療能否進(jìn)一步獲益缺血性卒中二級(jí)預(yù)防,2008年,JUPITER,LDL-c水平正常而hs-CRP升高患者可獲益，證實(shí)他汀類在一級(jí)預(yù)

3、防中的作用,3,2009年調(diào)脂領(lǐng)域研究結(jié)果,小樣本臨床研究：他汀的新探索ARMYDA-RECAPTUENAPLESⅡDECREASEⅢCRP探索之旅JUPTER亞組分析他汀在腎衰患者中應(yīng)用AURORA研究冠心病預(yù)防新證據(jù)TNT研究亞組分析2009他汀薈萃分析,4,ARMYDA-RECAPTUE研究：長期接受他汀治療患者PCI術(shù)前接受負(fù)荷劑量阿托伐他汀的療效,長期（＞30天）他汀治療的擇期PCI的穩(wěn)定性心絞痛或NST

4、EMI的患者（n=457）,,,,,術(shù)前12小時(shí) 阿托伐他汀80mg術(shù)前2小時(shí) 阿托伐他汀40mg（n=229）,術(shù)前12小時(shí) 術(shù)前2小時(shí) 安慰劑 （n=228）,,,,,冠脈造影,,74人因選擇藥物或搭橋手術(shù)而被刪除,,阿托伐他汀 n=192,,,,安慰劑 n=191,,PCI,,術(shù)后30天,,PCI中,術(shù)前12小

5、時(shí)、2小時(shí),,,,,阿托伐他汀80mg/d,主要終點(diǎn) 30天心臟死亡、心梗、TVR（靶血管重建）發(fā)生率,Sciascio GD, et al.JACC, 2009:54(6),5,PCI術(shù)前負(fù)荷劑量的阿托伐他汀患者可顯著改善術(shù)后30天的預(yù)后,各類事件發(fā)生率%,組間比較P=0.037,Sciascio GD, et al.JACC, 2009:54(6),MI：急性心肌梗死 TVR：靶向血管重建

6、 MACE ：聯(lián)合主要終點(diǎn),6,多因素分析顯示：術(shù)前負(fù)荷劑量阿托伐他汀使ACS患者術(shù)后30天主要心臟事件降低82%,,0,1,2,3,4,5,,,LVEF＜40%,2.2（0.37-13.0）,■,,Ⅱb Ⅲa受體阻斷劑,2.7（0.59-12.7）,■,,■,多個(gè)支架,1.8（0.48-7.0）,,阿托伐他汀*,■,0.18（0.1-0.81）,,*P=0.026,Sciascio GD, et al.JACC, 2

7、009:54(6),LVEF：左心室射血分?jǐn)?shù),7,ARMYDA-RECAPTURE專家述評(píng),無論他汀獲益的機(jī)制如何，這一結(jié)果一旦被其他更大規(guī)模的研究證實(shí)，將有可能改變臨床實(shí)踐。很顯然，他汀可能應(yīng)該成為第一位被使用的藥物，而非阿斯匹林和氯吡格雷。 我相信他汀正成為非常上游的治療,http://cme.medscape.com/viewarticle/590450,——Dr Germano Di Sciascio (Cam

8、pus Bio-Medico University, Rome, Italy),8,NAPLESⅡ：單次高負(fù)荷量阿托伐他汀對圍手術(shù)期心肌梗死的影響,冠狀動(dòng)脈內(nèi)新病灶，擇期PCI 未服用他汀 心肌壞死標(biāo)記物陰性 （包括SAP和UAP）,,,術(shù)前24小時(shí) n=338 阿托伐他汀80mg,術(shù)前24小時(shí) n=330 不

9、服用阿托伐他汀,阿司匹林 氯吡格雷 術(shù)前300mg負(fù)荷劑量,,擇期PCI,主要終點(diǎn) ：圍手術(shù)期心梗 術(shù)后6小時(shí)、12小時(shí)CK-MB＞3ULN ； Tnl ＞3ULN,,隨機(jī)、對照、2中心、臨床自發(fā)的前瞻性研究,J Am Coll Cardiol 2009,5

10、4:2157-63,SAP：穩(wěn)定性心絞痛 UAP：不穩(wěn)定性心絞痛 CK-MB：堿性磷酸激酶同工酶 TnI：肌鈣蛋白,9,NAPLESⅡ研究證實(shí)：阿托伐他汀降低PCI圍手術(shù)期心梗率,J Am Coll Cardiol 2009,54:2157-63,,CK-MB＞3X ULN,P=0.014 OR=0.56;95%CI=0.35-0.89,%,P＜0.001 OR=0.56;95%CI=0.35-0.89,,TnI

11、＞3X ULN,CK-MB：磷酸激酶MB同工酶；TnI：肌鈣蛋白I,%,10,NAPLESⅡ：住院期間結(jié)局,J Am Coll Cardiol 2009,54:2157-63,11,專家評(píng)述NAPLESⅡ,之前的PROVE IT研究顯示早在他汀治療的14天曲線就開始分離，這提示大劑量阿托伐他汀可通過降脂外作用使ACS患者早期獲益。 PROVE IT研究中觀察到的早期獲益現(xiàn)在出現(xiàn)在了導(dǎo)管室……。 臨床實(shí)踐中

12、，臨床醫(yī)生應(yīng)該在冠脈綜合征患者一入院和PCI術(shù)前一晚就開始他汀治療。,——Dr Christopher Cannon (Brigham and Women's Hospital, Boston, MA),http://cme.medscape.com/viewarticle/590450,12,DECREASEⅢ研究,N Engl J Med 2009;361:980-989,入選未經(jīng)他汀治療，擇期血管手術(shù)及β受體阻滯劑治療的患

13、者（n=497）,,隨機(jī),,,,安慰劑 （n=247）,氟伐他汀80mg/d（n=250）,,,血管手術(shù),,術(shù)后30天,主要終點(diǎn)：術(shù)后30天心肌缺血發(fā)生率 次要終點(diǎn)：術(shù)后30天心血管死亡和心梗的發(fā)生率,雙盲、隨機(jī)、安慰劑對照研究,13,DECREASEⅢ研究終點(diǎn)事件：他汀降低術(shù)后30天內(nèi)事件發(fā)生率,術(shù)后時(shí)間（ 天）,術(shù)后時(shí)間（ 天）,主要終點(diǎn),次要終點(diǎn),心肌缺血發(fā)生率,心血管死亡和心梗發(fā)生率,N Engl J Med

14、2009;361:980-989,安慰劑,安慰劑,氟伐他汀,氟伐他汀,HR=0.55 95% CI 0.34-0.88 p=0.01,HR=0.47 95% CI 0.24-0.94 p=0.03,14,2009年調(diào)脂領(lǐng)域研究結(jié)果,小樣本臨床研究：他汀的新探索ARMYDA-RECAPTUENAPLESⅡDECREASEⅢCRP探索之旅JUPTER亞組分析他汀在腎衰患者中應(yīng)用AURORA研究冠心

15、病預(yù)防新證據(jù)TNT研究亞組分析2009他汀薈萃分析,15,CRP是一種非特異性炎癥標(biāo)記物,,Nakou ES, et al. Current Vascular Pharmacology. 2008;6:258-270,多種疾病與hsCRP水平升高有關(guān),16,2008年以前的研究：各種他汀降CRP能力不同,Ridker PM, et al. N Engl J Med. 2001;344:1959-65; Albert MA et a

16、l. JAMA.2001;286:64-70; Bays HE et al. Am J Cardiol.2002;90:942-6; Ballantyne CM et al. Circulation.2003;107:2409-15,高脂血癥患者，安慰劑對照研究中CRP中位降低值,阿托伐他汀80mg12周,辛伐他汀80mg6周,普伐他汀40mg24周,洛伐他汀20-40mg52周,CRP中位降低幅度（%）,17,200

17、8 JUPITER研究：CRP備受關(guān)注,,,,,,,,,,,,,,,,,,0.00,0.02,0.04,0.06,0.08,0,1,2,3,4,,,,首次發(fā)生主要心血管事件時(shí)間 :心血管死亡、卒中、心肌梗塞、不穩(wěn)定性心絞痛住院、或動(dòng)脈血運(yùn)重建,隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照研究，評(píng)估瑞舒伐他汀對LDL-C水平正常，hsCRP升高，無CVD病史的患者預(yù)防心血管事件的療效,Ridker PM, et al. N Engl J Med 2008;3

18、59:2195-2207,累計(jì)事件發(fā)生率,年,44%,,,安慰劑,瑞舒伐他汀,p＜0.00001,CVD：心血管疾病,18,來自JUPITER的爭論：獲益來自CRP降低還是LDL-c降低,Ridker PM, et al. N Engl J Med 2008;359:2195-2207,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,20,40,60,80,100,120,140,0,12,24,36,48,,隨訪時(shí)間（月）,LDL-c（mg/

19、dL）,1年后LDL-c降低50%,,安慰劑,,瑞舒伐他汀,,,隨訪時(shí)間（月）,,,安慰劑,瑞舒伐他汀,hsCRP（mg/L）,,1年后hs-CRP降低37%,,19,PROVE-IT和A to Z證實(shí)：LDL-c和CRP同時(shí)降低患者獲益更多,Ridker PM, et al. N Engl J Med. 2005;352:20-8; Morrow DA, et al. Circulation. 2006;114:281-8,,,,,

20、PROVE-IT,隨訪（年）,心梗復(fù)發(fā)或CHD死亡的累計(jì)發(fā)生率,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,1,2,3,4,5,6,7,8,0,120,240,360,480,600,A to Z,第4個(gè)月后的隨訪（天）,,CRP ? 2 mg/L 和 LDL ? 70 mg/dL,,CRP ? 2 mg/L和LDL < 70 mg/dL,,,,CRP < 2 mg/L and LDL ? 70 mg/dL,CRP <

21、 2 mg/L和LDL < 70 mg/dL,,,20,CRP Reduction, LDL-C Reduction, and Cardiovascular Event Rates After Initiation of Rosuvastatin:The JUPITER Trial,JUPITER亞組分析：應(yīng)用瑞舒伐他汀后，LDL-C、CRP降低與心血管事件發(fā)生率的關(guān)系,21,JUPITER亞組分析： LDLC<70 m

22、g/dL, hsCRP<2 mg/L獲益更多,LDL > 70 mg/dL或 hsCRP > 2 mg/LHR 0.64 (0.49-0.84),LDL < 70 mg/dL 和hsCRP < 2 mg/L HR 0.35 (0.23-0.54),安慰劑 HR 1.0 (referent),P < 0.0001,,,,,,,,,,,0,1,2,3,4,,,,,,,0.00,0.02,0.04

23、,0.06,0.08,累積事件風(fēng)險(xiǎn),,,,隨訪時(shí)間（年）,2009ACC,22,對JUPITER的贊同與質(zhì)疑,瑞舒伐他汀20mg/天使LDL-c降至70mg/dL者達(dá)71.5%,50mg/dL者達(dá)45%；hs-CRP相應(yīng)下降，心血管事件減少；首次報(bào)道他汀對LDL-c不高而hs-CRP高者有益,該研究獲益超過瑞舒伐他汀從其它研究預(yù)期所得；Hs-CRP作為危險(xiǎn)的預(yù)示有爭議；由于效果被放大，故提前終止，使觀察時(shí)間不足，尤其對安全性；

24、對比CORONA和GISS-HF中LDL-c和hs-CRP均下降而二級(jí)預(yù)防無效過度強(qiáng)調(diào)獲益會(huì)誤導(dǎo)決策,諸駿仁 2009 CSC,贊 同,質(zhì) 疑,23,臨床實(shí)踐中CRP的廣泛應(yīng)用尚存障礙,CRP的預(yù)測價(jià)值尚有些研究未觀測到CRP與心血管病的相關(guān)性，CRP的預(yù)測作用是否被高估？CRP能否增加現(xiàn)有危險(xiǎn)評(píng)估（如Framingham評(píng)分）的預(yù)測價(jià)值？CRP的適用人群CRP檢測適用于哪些病人？一級(jí)預(yù)防？二級(jí)預(yù)防？CR

25、P能否作為常規(guī)篩查指標(biāo)？敏感性？特異性？CRP在動(dòng)脈粥樣硬化中扮演的角色Marker（炎癥指標(biāo)），還是Maker（致病因素）針對CRP的治療特異性的CRP拮抗劑？,24,2009年調(diào)脂領(lǐng)域研究結(jié)果,小樣本臨床研究：他汀的新探索ARMYDA-RECAPTUENAPLESⅡDECREASEⅢCRP探索之旅JUPTER亞組分析他汀在腎衰患者中應(yīng)用AURORA研究冠心病預(yù)防新證據(jù)TNT研究亞組分析2009他汀薈萃分析

26、,25,既往研究顯示：腎衰患者應(yīng)用他汀可降低死亡率,RR=0.68(95% CI 0.53-0.86) p=0.002,生存率%,隨訪年,他汀,未用他汀,Kidney Int 2002;61:297-304,26,AURORA研究：評(píng)估瑞舒伐他汀對腎衰患者心血管風(fēng)險(xiǎn)的影響,篩選,治療,月,隨訪,-14天,1,2,0,3,3,6,4,12,5,每6個(gè)月,6,,,研究結(jié)束,,,,,,,,,患者（~2750）

27、 入選標(biāo)準(zhǔn)： ESRD 接受血透≥3月 50-80歲 排除標(biāo)準(zhǔn)： 他汀治療6個(gè)月內(nèi) 1年內(nèi)可能行腎移植手術(shù) CK＞3×ULN ALT ＞3×ULN TSH ＞1.5×

28、ULN,,分層隨機(jī)化 1:1,,,,,瑞舒伐他?。?0mg/d）,安慰劑,主要終點(diǎn)：首次心血管事件（心血管性死亡，非致死性心梗，非致死性卒中）,Curr Control Trials Cardiovasc Med 2005;6:9,﹡,﹡藥物干預(yù)直至~620名患者經(jīng)歷一次主要心血管事件,ESRD：終末期腎病；CK：磷酸肌酸肌酶；ALT：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶；TSH：促甲狀腺激素,27,AURORA研究結(jié)果：主要終點(diǎn)和次要終點(diǎn)均無獲益

29、,,,,,,,,,0.5,0.75,1,1.25,1.5,1.75,2,,HR （95% CI）,P值,事件,主要心血管事件,,◆,0.59,,◆,心血管性死亡,非致死性心梗,非致死性卒中,,主要終點(diǎn),,◆,,◆,0.97,0.23,0.42,,,全因死亡,◆,◆,◆,◆,◆,◆,主要心血管事件/特殊原因死亡,非心血管性死亡,動(dòng)脈粥樣硬化性心臟事件,血管通路手術(shù),血運(yùn)重建,,,,,,次要終點(diǎn),,0.51,0

30、.30,0.64,0.19,0.34,0.88,,,瑞舒伐他汀更好,安慰劑更好,28,AURORA研究結(jié)論：瑞舒伐他汀未能降低腎衰患者心血管風(fēng)險(xiǎn),CONCLUSIONS In partients undergoing hemodialysis,the initi

31、ation of treatment with rosuvastatin lowered the LDL cholesterol level but had no significant effect on the conposite primary end point of death from cardiovascular causes,nonfatal myocardial infarction,or onofatal stro

32、ck （Clincal Trials,gov number,NCT00240331）,,,,,,,接受血透病人，動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)事件發(fā)生率低，他汀降脂難發(fā)揮其效應(yīng),29,2009年調(diào)脂領(lǐng)域研究結(jié)果,小樣本臨床研究：他汀的新探索ARMYDA-RECAPTUENAPLESⅡDECREASEⅢCRP探索之旅JUPTER亞組分析他汀在腎衰患者中應(yīng)用AURORA研究冠心病預(yù)防新證據(jù)TNT研究亞組分析2009他汀薈萃分析,30,

33、2009ACC：冠心病二級(jí)預(yù)防他汀治療再續(xù)新篇,High Dose Atrovastatin Provides Sustained Benefit in Reducing Risk of Cardiovascular DiseaseAmong Stable Coronary Heart Disease Patients Sixty-five Years and Older,高劑量阿托伐他汀持續(xù)降低65歲以上老年冠心病患者心血管事件風(fēng)

34、險(xiǎn),（TNT-≥65歲老年CV負(fù)擔(dān)亞組分析）,31,TNT-≥65歲的老年CV負(fù)擔(dān)亞組 TNT研究中年齡≥65歲的穩(wěn)定性冠心病患者，n=3809,2009年TNT老年CV負(fù)擔(dān)亞組：阿托伐他汀治療持續(xù)降低老年冠心病患者心血管事件風(fēng)險(xiǎn),首次心血管事件,第三次心血管事件,所有心血管事件相對風(fēng)險(xiǎn)降低%,第二次心血管事件,第四次心血管事件,第五次心血管事件,Nanette Wenger et al. 2009 ACC會(huì)議,所有心

35、血管事件定義為CHD死亡、非致死性MI、復(fù)蘇成功的心跳驟停、血管重建術(shù)、與手術(shù)相關(guān)的MI、心絞痛、致死或非致死性卒中、TIA、PAD或因慢性心衰住院,32,專家評(píng)述TNT老年CV負(fù)擔(dān)亞組分析,與之前相比，醫(yī)療的改進(jìn)使更多患者免于心臟事件死亡，而任何一位經(jīng)歷過心臟事件的患者，其再發(fā)事件的風(fēng)險(xiǎn)都相應(yīng)增加。 這一TNT亞組分析顯示，老年冠心病患者使用阿托伐他汀強(qiáng)化治療可持續(xù)降低各種心血管事件風(fēng)險(xiǎn),---- Dr.Nanet

36、te K Wenger埃默里醫(yī)科大學(xué)心臟病學(xué)家、醫(yī)學(xué)教授,Nanette K Wenger, M.D.,33,2009年他汀薈萃分析,The Relationship beteween reduction in Low-Density  Lipoprotein Cholesterol by statins  and

37、 Reduction in Risk of Cardiovascular  Outcomes:An updated Meta-Analysis,Clinincal Therapeutics 2009,31:236-244,2009他汀薈萃分析涵括25個(gè)他汀研究，155613名患者。此次分析的25個(gè)他汀研究既有安慰劑對照研究，又有活性藥物對照研究

38、（2005年CTT薈萃分析的14個(gè)他汀研究均為安慰劑對照研究）,34,2009年他汀薈萃分析繼續(xù)肯定他汀降低LDL-c在冠心病防治中的重要作用,Clinincal Therapeutics 2009,31:236-244,LDL-c每降低1mmol/L: 主要血管事件風(fēng)險(xiǎn)降低20%

39、 主要冠脈事件風(fēng)險(xiǎn)降低23%,35,2010ACCACCORD-Lipid研究結(jié)果公布,評(píng)估他汀單獨(dú)治療與他汀+貝特聯(lián)合治療的優(yōu)劣,36,ACC2010他汀+貝特治療再度引起關(guān)注,美國和加拿大77個(gè)醫(yī)學(xué)中心服用他汀的2型糖尿病患者n=5188或有心血管病或有2個(gè)以上心血管危險(xiǎn)因素,,,,,隨機(jī)分組,平均隨訪4.7年,他汀+非諾貝特(160mg/日)n=2765,他汀+安慰劑n=2753,主要心血管事件：

40、首發(fā)心血管死亡、非致死性心梗非致死性卒中,血管重建、充血性心力衰竭主要冠脈事件非致死性心梗、非致死性卒中,主要終點(diǎn),次要終點(diǎn),ACCORD-Lipid研究設(shè)計(jì),.NEJM online March 14, 2010,37,ACCORD-Lipid研究他汀+貝特未顯降LDL-c的優(yōu)勢,降低幅度（mg/dL）,.NEJM online March 14, 2010,,38,ACCORD-Lipid研究他汀+貝特未降低2型糖尿病心血

41、管事件風(fēng)險(xiǎn),.NEJM online March 14, 2010,39,專家評(píng)述ACCORD-Lipid研究,心血管事件風(fēng)險(xiǎn)較高的2型糖尿病患者，他汀+貝特類與單獨(dú)他汀治療比較，并未顯示獲益優(yōu)勢非諾貝特不能降低心血管疾病發(fā)生率盡管非諾貝特可以降低TG，但兩組HDL-c水平相似，這可能是其未能獲益的原因,---- Hery Cinsberg 教授ACCORD-Lipid的主要研究者,.NEJM online March 14, 20