血脂管理新進展

1、血脂管理新進展,流行病學(xué)研究表明——血脂管理中膽固醇與心血管疾病關(guān)系最為密切,Gotto AM Jr, et al. Circulation 1990; 81:1721-1733.Castelli WP. Am J Med 1984; 76:4-12.,早期他汀研究充分證明—— LDL-C是心血管疾病重要因素，他汀可使其有效降低并帶來獲益,WOS:NEJM 1995; 333:1301-1307. CARE:NEJM 1

2、996; 335:1001-1009.LIPID:NEJM 1998; 339:1349-1357. 4S:Lancet 1994; 344:1383-1389.TexCAPS:JAMA 1998; 279:1615-1622,風(fēng)險,,2013 ACC/AHA 減少成人動脈粥樣硬化性心血管風(fēng)險血膽固醇治療指南,緊緊圍繞明確降低動脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)風(fēng)險 所有推薦均來自他汀相關(guān)高等級隨機對照臨床研究(RCT)證據(jù)或

3、薈萃分析,臨床ASCVD定義為:急性冠脈綜合征、心肌梗死病史、穩(wěn)定或不穩(wěn)定心絞痛、冠脈或其他動脈血運重建、卒中、短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）或動脈粥樣硬化性外周動脈疾病。,Stone NJ, et al. Circulation. 2013 Nov 12. [Epub ahead of print],30%-50%,≥50%,新指南充分強調(diào)——有效降低LDL-C是減少ASCVD事件的關(guān)鍵要素,LDL-C,臨床ASCVD定義為急性冠脈綜

4、合征、心肌梗死病史、穩(wěn)定或不穩(wěn)定心絞痛、冠脈或其他動脈血運重建、卒中、短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）或動脈粥樣硬化性外周動脈疾病。,強效他汀,中效他汀,減少ASCVD事件,Pepine CJ. Am J Cardiol. 1998;82:23S-27SDaniel J, et al. Nature.2008;451, 904-913Stone NJ, et al. Circulation. 2013 Nov 12. [Epub ahe

5、ad of print],新指南明確強化他汀治療的4類ASCVD獲益人群,ASCVD他汀獲益組(>21歲)心臟健康生活習(xí)慣是ASCVD預(yù)防的基礎(chǔ)。對于那些沒有接受降脂藥物治療、不伴臨床ASCVD或糖尿病且LDL-C 70-189mg/dL的40-75歲患者，每4-6年重新估算10年ASCVD風(fēng)險,臨床ASCVD,LDL-C≥190mg/dL,糖尿病1或2型40-75歲,估算10年ASCVD風(fēng)險≥7.5%且年齡40-75歲,否

6、,否,根據(jù)匯總隊列公式估算10年ASCVD風(fēng)險,他汀預(yù)防ASCVD獲益尚不確定,否,30%-50%,≥50%,高強度他汀,中強度他汀,LDL-C降幅,進一步強調(diào)以往指南中強效降低LDL-C 50%的治療目標； 由于無相關(guān)RCT明確對LDL–C目標進行評估，故未推薦確切LDL-C目標值； 而提示無臨床癥狀但LDL-C >70mg/dL (1.8 mmol/L)的40-75歲患者， 需定期估算ASCVD風(fēng)險。,基于RCT

7、證據(jù)——新指南對不同LDL-C降幅做他汀種類/劑量的明確推薦,黑體加粗他汀或劑量是基于本指南入選RCTs評估的。這些RCTs均顯示出主要心血管事件的減少。斜體他汀或劑量是通過美國FDA批準，但并未在入選評估的RCTs中驗證。?僅來自一項RCT的證據(jù)：IDEAL研究中若無法耐受阿托伐他汀80mg劑量則遞減劑量? 盡管RCTs評估的是辛伐他汀80mg劑量，但是因肌病(橫紋肌溶解癥)風(fēng)險增加FDA并不推薦辛伐他汀初始80mg或遞增至8

8、0mg劑量,有充分證據(jù)的高強度他汀僅有—— 瑞舒伐他汀 20mg 阿托伐他汀 80mg,瑞舒伐他汀40mg未在中國上市,Stone NJ, et al. Circulation. 2013 Nov 12. [Epub ahead of print],CV-1312-CR-0067有效期至2014-12-02,綜觀以往及最新指南，血脂管理的臨床實踐應(yīng)強調(diào)“三化原則”,KOL,調(diào)脂藥的分類,降TC/降TC及兼降TG

9、他汀類（HMG-CoA 還原酶抑制劑）膽固醇吸收抑制劑（依折麥布）樹脂（膽酸螯合物）普羅布考主要降TG，兼降TC貝特類煙酸及其衍生物,www.themegallery.com,他汀類的代表藥物,www.themegallery.com,Company Logo,,,,相對親脂性 *,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,瑞舒伐他汀,西立伐他汀,辛伐他汀,氟伐他汀,阿托伐他汀,普伐他汀,* log D at pH 7.

10、4,他汀類藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu),藥動學(xué)特點,廣泛首過代謝，生物利用度低基本上經(jīng)膽道從糞便中排泄主要通過 P450 酶系代謝高蛋白結(jié)合率藥物相互作用廣泛,www.themegallery.com,Company Logo,,,他汀類藥物體內(nèi)處置比較（1）,,,www.themegallery.com,Company Logo,,,他汀類藥物體內(nèi)處置比較（2）,,,,他汀類藥物的生物多效性,他汀類藥物多效性的含義及原理主要指藥物獨立于

11、降脂作用外的，不依賴于 LDL-C的降低所發(fā)揮的效 應(yīng) ，特別在延緩動脈粥樣硬化進程和消除斑塊的作用。目前認為他汀類藥物多效性主要是通過抑制異戊二烯類 的合成 。,異戊二烯類化合物來自膽固醇生物合成通路中的中間產(chǎn)物，這些中間產(chǎn)物是許多蛋白質(zhì)翻譯修飾的重要脂質(zhì)連接分子，包括Rho等小分子G蛋白和小 GTP-結(jié)合蛋白，這些分子在細胞生長中和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中起基本作用。,他汀類藥物的安全性,他汀類藥物的多效性使其逐漸向各個治療領(lǐng)域

12、滲透，但在學(xué)者嘗試將他汀運用于各個領(lǐng)域的同時，則意味著將會出現(xiàn)更多的合并用藥，勢必會增加用藥風(fēng)險，如何趨利避害，避免不可預(yù)料的風(fēng)險，值得人們思考。,在肝臟毒性方面，主要表現(xiàn)為用藥患者的ALT和AST升高。各類臨床研究表明：雖然不同的他汀類藥物的脂溶性和組織分配系數(shù)不同，但引起轉(zhuǎn)氨酶升高的發(fā)生率卻基本不存在顯著差異。約有1％的患者轉(zhuǎn)氨酶指標會超過正常上限(ULN)3倍，而瑞蘇伐他汀(10 和4 0 mg ) 同其它他汀類藥物的對比研究

13、中，其治療組轉(zhuǎn)氨酶異常(>ULN 3倍值) 的發(fā)生率僅為0.2％，而且未發(fā)現(xiàn)嚴重肝臟損傷的臨床癥狀報道。肝毒性多發(fā)于用藥最初的3個月內(nèi)，并且通常具有劑量依賴性，停藥后相關(guān)酶學(xué)指標即可恢復(fù)正常。這種升高的普遍性提示，,他汀類藥物的肝臟毒性——尚不可定論,建議在初始用藥或增加劑量之前，進行肝功能檢查，并對轉(zhuǎn)氨酶水平進行定期監(jiān)控，對轉(zhuǎn)氨酶水平持續(xù)高于ULN3倍以上者，建議停藥，但是，一系列臨床統(tǒng)計學(xué)研究表明：用藥過程中轉(zhuǎn)氨酶升高和急性

14、肝損傷、黃疸、膽汁淤積、肝硬化等嚴重肝臟損傷事件之間，并不存在必然的因果關(guān)系。上述不良反應(yīng)可能是由于藥物引起的脂代謝變化而不是藥物本身所致。,他汀類藥物的肝臟毒性——尚不可定論,他汀類藥物其它常見的不良反還包括胃腸道不適、腹 瀉、脹氣、頭 痛、皮疹、頭暈、視覺模糊和味覺障礙。由于這類藥物對膽固醇代謝有影響，因而存在理論上的視覺系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒副作用。 不過，一系列嚴格的臨床研究表明，他汀類藥物與白內(nèi)障形成、睡眠和認知功

15、能的損害等神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)無因果關(guān)系。另外，對于他汀類藥物的致癌性，多中心對照研究表明長時間服用他汀類藥物，治療組和對照組的腫瘤發(fā)生率沒有統(tǒng)計學(xué)顯著性差異。不過，由于大多數(shù)他汀類藥物的臨床研究觀察期較短，缺乏5年甚至更長時間的跟蹤調(diào)查，因此，對這類藥物是否具有致癌性，還有待長期的監(jiān)控數(shù)據(jù)提供進一步的證據(jù)。,他汀類藥物的其他副作用,綜觀以往及最新指南，血脂管理的臨床實踐應(yīng)強調(diào)“三化原則”,KOL,LDL-C ：動脈粥樣硬化的啟動因子,

16、單核細胞,LDL-C,粘附分子,巨噬細胞,泡沫細胞,氧化的LDL-C,CRP平滑肌細胞,斑塊破裂,啟動動脈粥樣硬化,粥樣斑塊形成,粥樣斑塊破裂,引發(fā)心腦事件,LDL-C,CRP=C反應(yīng)蛋白； LDL-C=低密度脂蛋白膽固醇1. Libby P. Circulation. 2001;104:365-372.2. Ross R. N Engl J Med. 1999;340:115-126.,,,內(nèi)皮功

17、能失調(diào),泡沫細胞,脂紋,中間病變,粥樣硬化,纖維斑塊,復(fù)雜病變/破裂,? 卒中? TIA,? 心肌梗死? 心絞痛? 高血壓? 腎衰,? 周圍動脈病,LDL-C 貫穿動脈粥樣硬化進程始終以LDL-C為核心的動脈粥樣硬化模型,從十幾歲開始,從 30歲開始,從40歲開始,主要為脂肪聚積無臨床癥狀Pepine CJ. Am J Cardiol. 1998;82:23S-

18、27S.,平滑肌細胞和膠原穩(wěn)定性心絞痛,栓塞出血極高危,,血脂管理中膽固醇與心血管疾病關(guān)系較為密切,LDL-C 水平每升高 30mg/dL，冠心病風(fēng)險增加 30%,CIRCS研究 (n=8,131),Imano H, et al. Prev Med. 2011 May;52(5):381-386.,? CIRCS研究入組了 8,131名年齡為40-69歲的、無卒中或 CHD病史的日本男性和女性，在 1975年-19

19、87年完成基線危險,因素的監(jiān)測，隨訪至 2003年，共155例受試者發(fā)生CHD，評估基線時 LDL-C水平與CHD發(fā)生風(fēng)險的相關(guān)性,,,,,隨著LDL-C 水平升高，血脂異常合并糖尿病患者的心血管疾病風(fēng)險增加,? 一項前瞻性隊列研究，納入了 4,521例未接受調(diào)脂治療且無心血管病史的中國 2型糖尿病患者，中位隨訪 4.9年，利用,COX比例風(fēng)險回歸分析獲得血脂和使用調(diào)脂藥物對心血管疾病的風(fēng)險比,Ting RZ,et al. Cardi

20、ovasc Diabetol. 2010 Nov 22;9:77,,,?,在全國 21家省部級醫(yī)院和6家地縣級醫(yī)院中，查閱 2,237名患者病例資料，在符合任一血脂防治建議 /指南的藥物起始治療標準的 2,094例患者中，依據(jù)美國 2004年國家膽固醇教育計劃 (NCEP)成人治療組第三次報告 (ATPIII)及《中國成人血脂異常防治指南》標準計算血脂控制達標率。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，合并動脈粥樣硬化性疾病及相關(guān)臨床事件、冠心病和糖尿病患者比例

21、分別達 78%、61%和32%，是最常見的三種合并癥,第二次中國血脂臨床控制狀況多中心協(xié)作研究組 . 中華心血管病雜志2007年5月第35卷第5期:420-7,合并 ACS/ 擬行 PCI、合并冠心病、合并糖尿病患者為中國常見的極高危血脂異?；颊叩诙沃袊R床控制狀況調(diào)查（n=2,094）,,高危/極高?；颊叩慕礚DL-C目標愈趨嚴格,,一系列大型臨床研究推動指南演變——強化降脂時代到來,PROVE-IT6HPS7,TN

22、T8,JUPITER9,2013 “ATP IV”?,1. Grundy SM, et al. Circulation. 2004; 110(2):227-39.2.中國成人血脂異常防治指南制訂聯(lián)合委員會. 中華心血管病雜志. 2007;35(5):390-4293. Genest J, et al. Can J Cardiol 2009;25(10):567-579.4. Zeljko Reiner, et al. Europ

23、ean Heart Journal .2011;32:1769–1818 5. Perk J, et al. Eur Heart J. 2012 May 3. [Epub ahead of print],6. Cannon CP, et al. N Engl J Med 2004;350:1495–504.7. Heart Protection Study Collaborative Group. Lancet. 2002 ;360

24、(9326):7-22.8. LaRosa JC, et al. N Engl J Med 2005;352:1425–35.9. Ridker PM, et al. N Engl J Med 2008;359:2195-207,,,,,,降脂達標新主張：,極高?；颊咝枰鼜娊抵航?LDL-C 達“1850”,Reiner Z, et al. Eur Heart J. 2011;32(14):1769-818,? 極高危：確診的心

25、血管疾病 *（如 通過侵入或非侵入性檢查 *診斷的CVD）、陳舊性心梗、ACS 、冠脈血運重建（ PCI或CABG ）、其他動脈血運重建術(shù)、 缺血性卒中和外周動脈疾病、2 型糖尿病、 1 型糖尿病伴靶器官損害 、中重度CKD或SCORE評分≥ 10%,*如冠脈造影、核醫(yī)學(xué)成像、負荷超聲心動圖、超聲發(fā)現(xiàn)頸動脈斑塊,? 高危：單個危險因素明顯提高（如家族性血脂異常和嚴重高血壓）， SCORE評分≥5% 且,<10%,2011

26、年ESC/EAS血脂異常治療指南,,LDL-C目標降幅≥50%或降至1.8mmol/L以下，如何達到？？？,如何幫助我的患者達到目標？,緩釋煙酸1500mg-2000mg/d，所有患者服用辛伐他汀40-80mg/d，加依澤替米被貝10mg/d,新指南不支持非他汀治療的獲益,Stone NJ, et al. Circulation. 2013 Nov 12. [Epub ahead of print] Boden William E,

27、et al. N Engl J Med 2011;365:2255-67,近期HPS2-THRIVE，也未能達到主要終點而被提前終止,European Heart Journal (2012 ) 33 ( Abstract Supplement ), 445http://www.theheart.org/article/1515533.do,Barter PJ, et al. N Engl Med. 2007 Nov 22;357(2

28、1):2109-22. Schwartz GG, et al. N Engl J Med. 2012 Nov 29;367(22):2089-99.,目前CETP抑制劑的研究也均以失敗告終,Bad years for HDL,https://files.eventpilotadmin.com/out/2612.xpub/OEBPS/slide1.html,非他汀治療獲益尚不明確，且有潛在不良反應(yīng),潛在不良反應(yīng),他汀獲益已被反復(fù)證實，

29、故新指南只對他汀治療做明確推薦,O’Keefe JH et al. J Am Coll Cardiol. 2004;43:2142-2146; Colhoun HM et al. Lancet. 2004;364:685-696.,LDL-C目標降幅≥50%或降至1.8mmol/L以下，如何達到？？？,如何幫助我的患者達到目標？,基于RCT證據(jù)——新指南對不同LDL-C降幅做他汀種類/劑量的明確推薦,黑體加粗他汀或劑量是基于本指南入

30、選RCTs評估的。這些RCTs均顯示出主要心血管事件的減少。斜體他汀或劑量是通過美國FDA批準，但并未在入選評估的RCTs中驗證。?僅來自一項RCT的證據(jù)：IDEAL研究中若無法耐受阿托伐他汀80mg劑量則遞減劑量? 盡管RCTs評估的是辛伐他汀80mg劑量，但是因肌病(橫紋肌溶解癥)風(fēng)險增加FDA并不推薦辛伐他汀初始80mg或遞增至80mg劑量,有充分證據(jù)的高強度他汀僅有—— 瑞舒伐他汀 20mg 阿托伐他汀

31、 80mg,瑞舒伐他汀40mg未在中國上市,Stone NJ, et al. Circulation. 2013 Nov 12. [Epub ahead of print],復(fù)合次要終點,研究未對阿托伐他汀40mg劑量作單獨分析，研究結(jié)果均為全組患者的結(jié)果,指南劑量推薦中明確指出：阿托伐他汀40mg數(shù)據(jù)僅基于該試驗不能耐受80mg而減為40mg的13%患者得到的該次要終點。,Pedersen TR, et al. JAMA 2005;2

32、94:2437-45.,多中心前瞻性隨機開放性研究（8,888例既往急性MI患者）,*定義為冠心病死亡，非致死性急性MI住院治療或心臟驟停復(fù)蘇^任一主要事件加卒中；#任一主要事件，任一冠脈重建術(shù)或不穩(wěn)定性心絞痛住院治療；?前者中任一事件加因初始診斷充血性心衰和外周動脈疾病住院治療,無法耐受阿托伐他汀80mg劑量則減量至40mg/d- 24周時250例(6%)- 研究結(jié)束時587例(13%),IDEAL研究主要終點未達到統(tǒng)計學(xué)

33、差異,不能提供直接阿托伐40mg證據(jù)，且暴露阿托伐80mg安全問題,TNT研究表明——阿托伐他汀80mg將LDL-C降得更低，進一步降低事件,LaRosa JC, et al. N Engl J Med. 2005,352,JUPITER研究表明——瑞舒伐他汀20mg顯著降低心血管風(fēng)險達44%,可定40mg未在中國上市,Ridker PM et al. N Engl J Med 2008;359:2195-207,不同他汀各劑量下的

34、降LDL-C療效,http://www.fda.gov/drugs/drugsafety/ucm256581.htm.,因瑞舒伐他汀40mg在中國未注冊故原文中40mg瑞舒伐他汀相關(guān)數(shù)據(jù)在該圖表中被刪去,FDA通告：僅有瑞舒伐20mg和阿托伐80mg可強效降低LDL-C達50%以上,,新指南明確指出，并非所有他汀劑量均有充分證據(jù),1. Holdaas H, et al. J Am Soc Nephrol 2011;22:1335-41

35、. 2. Ridker PM, et al. N Engl J Med 2008;359:2195-207. 3. Colhoun HM, et al. Lancet 2004;364:685-96. 4. Sever PS, et al. Lancet 2003;361:1149-58. 5. Pedersen TR, et al. JAMA 2005;294:2437–45. 6. N Engl J Med 2006;355:54

36、9-59.7. Cannon CP, et al. N Engl J Med 2004;350:1495–504. 8. LaRosa JC, et al. N Engl J Med 2005;352:1425–35.9. Schwartz GG,, et al. JAMA. 2001;285(13):1711-8. 10. SEARCH Study Collaborative Group, Am Heart J. 2007;154

37、(5):815-23, 823.e1-6. 11. Heart Protection Study Collaborative Group. Lancet. 2002 ;360(9326):7-22. 12. Stone NJ, et al. Circulation. 2013 Nov 12. [Epub ahead of print],上述他汀中只有瑞舒伐10/20mg, 阿托伐10/80mg,辛伐20/40mg有充分證據(jù)； 由于“

38、他汀6原則”，為驗證終點差別，故臨床試驗只選用最大劑量阿托伐； 無任何數(shù)據(jù)說明阿托伐10至80mg之間劑量是否足以獲益！,證據(jù),無證據(jù),,瑞舒伐他汀40mg未在中國上市,為患者選擇有充分證據(jù)及可達到降脂目標的他汀,VOYAGER是一項大型薈萃分析，共分析了37項、研究期≥4周的32,258例血脂異?；颊呓邮苋鹗娣ニ　⑼蟹ニ?、辛伐他汀治療的隨機對照研究，探討三種他汀類藥物劑量增加與其降脂療效，及使患者達標之間的關(guān)系,.,VOYAG

39、ER薈萃分析12 (n=32,258),AURORA1,JUPITER2,CARDS3, ASCOT?LLA4,IDEAL5,SPARCL6, PROVE–IT7, TNT8 , MIRCL9,IDEAL3, SEARCH10,1. Holdaas H, et al. J Am Soc Nephrol 2011;22:1335-41. 2. Ridker PM, et al. N Engl J Med 2008;359:2195-

40、207. 3. Colhoun HM, et al. Lancet 2004;364:685-96. 4. Sever PS, et al. Lancet 2003;361:1149-58. 5. Pedersen TR, et al. JAMA 2005;294:2437–45. 6. N Engl J Med 2006;355:549-59.7. Cannon CP, et al. N Engl J Med 2004;350:1

41、495–504. 8. LaRosa JC, et al. N Engl J Med 2005;352:1425–35.9. Schwartz GG,, et al. JAMA. 2001;285(13):1711-8. 10. SEARCH Study Collaborative Group, Am Heart J. 2007;154(5):815-23, 823.e1-6. 11. Heart Protection Study

42、Collaborative Group. Lancet. 2002 ;360(9326):7-22. 12. Nicholls SJ, et al. Am J Cardiol. 2010;105(1):69-76,40,AURORA1,JUPITER2,CARDS3, ASCOT?LLA4,IDEAL5,SPARCL6, PROVE–IT7, TNT8 , MIRCL9,IDEAL3, SEARCH10,HPS11,HPS11,瑞

43、舒伐他汀40mg未在中國上市,他汀是否有穩(wěn)定逆轉(zhuǎn)動脈粥樣硬化證據(jù)數(shù)據(jù)？,REVERSAL研究：阿托伐80mg對動脈粥樣硬化斑塊的作用,目的：比較兩種不同策略的效果－強化降脂治療與中度降脂治療對動脈粥樣硬化斑塊負荷和進展的影響,Nissen SE, et al. JAMA. 2004;291(9):1071-80,主要終點：采用IVUS檢測斑塊體積自基線的變化百分比次要終點：斑塊體積變化的絕對值；斑塊體積百分比的變化,REVERS

44、AL研究：阿托伐80mg延緩 動脈粥樣硬化進展，但未能逆轉(zhuǎn)斑塊,Nissen SE, et al. JAMA. 2004;291(9):1071-80,研究入選了654例癥狀性CAD患者，隨機接受阿托伐他汀 80 mg/d或普伐他汀 40mg/d治療，隨訪18個月，采用IVUS檢測斑塊體積自基線的變化百分比,評估瑞舒伐他汀強化降脂治療24個月是否可逆轉(zhuǎn)頸動脈內(nèi)膜中層厚度JART研究結(jié)果證明了瑞舒伐他汀治療12個月的優(yōu)越性而被提前終止

45、，其后強化治療組持續(xù)接受瑞舒伐他汀治療主要終點：平均IMT自基線至24個月的變化,1. Nohara et al Circ J. 2012;76(1):221-9; 2. Nohara et al Circ J. 2013; 77:1526-33.,亞洲人群，常規(guī)劑量,JART研究：瑞舒伐他汀平均7.7mg較普伐他汀顯著延緩AS進展,0,12月,24月,瑞舒伐他汀在中國未注冊逆轉(zhuǎn)動脈粥樣硬化及斑塊的適應(yīng)癥,Nohara R. Eu

46、ropean Heart Journal ( 2012 ) 33 ( Abstract Supplement ), 1077,瑞舒伐他汀普伐他汀,亞洲人群，常規(guī)劑量,JART延伸研究：瑞舒伐他汀平均7.9mg顯著延緩動脈粥樣硬化進展,1. Nohara et al Circ J. 2012;76(1):221-9; 2. Nohara et al Circ J. 2013; 77:1526-33.,瑞舒伐他汀在中國未注冊逆轉(zhuǎn)動脈粥

47、樣硬化及斑塊的適應(yīng)癥,主要終點：采用IVUS評估的動脈粥樣硬化斑塊總體積（TAV）的變化,CHD=冠心病; CAG=冠狀血管造影; PCI=經(jīng)皮冠狀介入治療; LDL-C=低密度脂蛋白膽固醇; TC=總膽固醇; IVUS=血管內(nèi)超聲; hsCRP=高敏C反應(yīng)蛋白,Takayma T, et al. Circ J. 2009;73(11):2110-7.,亞洲人群，常規(guī)劑量,COSMOS研究：IVUS測定瑞舒伐他汀16.9mg逆轉(zhuǎn)動脈粥

48、樣硬化斑塊,Takayama et al. Circ J. 2009; 73:2110-17.,瑞舒伐他汀在中國未注冊逆轉(zhuǎn)動脈粥樣硬化及斑塊的適應(yīng)癥,自基線變化的百分比 (%),*P＜0.0001, #P＝0.4673,瑞舒伐他汀的平均日治療劑量=16.9mg,Takayma T, et al. Circ J. 2009;73(11):2110-7.,亞洲人群，常規(guī)劑量,COSMOS研究：IVUS測定瑞舒伐他汀16.9mg逆轉(zhuǎn)動脈粥樣

49、硬化斑塊,瑞舒伐他汀在中國未注冊逆轉(zhuǎn)動脈粥樣硬化及斑塊的適應(yīng)癥,-5.1%,-7.3%*,0.8%#,,,,同時充分數(shù)據(jù)表明，瑞舒伐他汀(≤20mg)穩(wěn)定逆轉(zhuǎn)亞裔人群動脈粥樣硬化斑塊,瑞舒伐他汀已在36個國家及地區(qū)獲批穩(wěn)定延緩動脈粥樣硬化的適應(yīng)癥（包括10個亞太地區(qū)市場）,瑞舒伐他汀(≤20mg)穩(wěn)定逆轉(zhuǎn)亞裔人群動脈粥樣硬化斑塊的研究,1. Du et al, Presented at the American College of

50、 Cardiology meeting 2013. Poster 1184-369. 2013；2. Under-review. 3. Nohara et al Circ J. 2012;76(1):221-9; 4. Nohara et al Circ J. 2013; 77:1526-33. 5. Takayama et al. Circ J. 2009; 73:2110-17.6. Lee et al. Am J Car

51、diol. 2012;109:1700-1704. 7. Hong et al. Circ J. 2011;75(2):398-406.,瑞舒伐他汀40mg未在中國上市,瑞舒伐他汀在中國未注冊逆轉(zhuǎn)動脈粥樣硬化及斑塊的適應(yīng)癥,LDL-C目標降幅≥50%或降至1.8mmol/L以下，如何達到？？？,如何幫助我的患者達到目標？,新指南強調(diào)——在開始服用他汀前，醫(yī)生應(yīng)與患者一起評估潛在不良反應(yīng)及藥物相互作用等,Rätz Bravo

52、 AE, et al. Drug Saf. 2005;28(3):263-75. Cziraky MJ, et al. Am J Cardiol. 2006;97(8A):61C-68C.,充分考慮藥物代謝相互作用，處方前仔細閱讀藥品說明書,CYP 3A4是他汀藥物相互作用的最重要原因,他汀由于與CYP 3A4 作用，肌肉及其他不良反應(yīng)顯著增加,瑞舒伐他汀90%原形排泄，10%經(jīng)CYP 2C9代謝，無3A4相關(guān)藥物相互作用；阿托伐經(jīng)

53、過CYP 3A4代謝,瑞舒伐他汀中國說明書（2012年2月）阿托伐他汀中國說明書（2012年9月）,2013年10月CFDA要求他汀類說明書補充修改不良反應(yīng)及藥物相互作用部分，特別強調(diào)CYP 3A4相互作用,http://www.sfda.gov.cn/WS01/CL0844/93645.htmlhttp://www.sfda.gov.cn/WS01/CL0078/75600.html,臨床上眾多藥物主要經(jīng)CYP450 3A4代謝,

54、1. Bellosta S, et al. Circulation. 2004;109(23 Suppl 1):III50-7.2. Williams S, et al. Psychosomatics 2007;48(6):537-47.,肝酶增高發(fā)生風(fēng)險與他汀劑量關(guān)系,對55項雙臂的與安慰劑對比的研究和80項雙臂或多個活性對照組的研究，共246,955例患者進行分析，評估不同他汀在安慰劑對照或活性對照中的危害。,≤5mg

55、 >5-≤10mg >10-≤20mg >20mg,,,,瑞舒伐他汀40mg未在中國上市,Naci H, et al. Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2013 Jul 1;6(4):390-9.,肌肉或肝功能異常,辛伐他汀和阿托伐他汀劑量由40mg增至80mg時，LDL-C降幅只多5%-6%，而肌

56、肉或肝功能異常風(fēng)險增加4-5倍,Knopp RH.N Engl J Med. 1999;341(7):498-511. Stein EA. Am J Cardiol. 2002;89(5A):50C-57C.Davidson MH. Am J Cardiol. 2002 Nov 20;90(10B):50K-60K.,辛伐他汀和阿托伐他汀劑量由40mg增至80mg,LDL-C5%~6%,風(fēng)險增加4-5倍,新指南明確指出——因肌

57、病(橫紋肌溶解癥)風(fēng)險增加FDA不推薦辛伐他汀初始80mg或遞增至80mg劑量。,VOYAGER是一項大型薈萃分析，共分析了37項、研究期≥4周的32,258例血脂異常患者接受瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀治療的隨機對照研究，探討三種他汀類藥物劑量增加與其降脂療效，及使患者達標之間的關(guān)系,.,VOYAGER薈萃分析12 (n=32,258),AURORA1,JUPITER2,CARDS3, ASCOT?LLA4,IDEAL5,SPA

58、RCL6, PROVE–IT7, TNT8 , MIRCL9,IDEAL3, SEARCH10,1. Holdaas H, et al. J Am Soc Nephrol 2011;22:1335-41. 2. Ridker PM, et al. N Engl J Med 2008;359:2195-207. 3. Colhoun HM, et al. Lancet 2004;364:685-96. 4. Sever PS, et

59、 al. Lancet 2003;361:1149-58. 5. Pedersen TR, et al. JAMA 2005;294:2437–45. 6. N Engl J Med 2006;355:549-59.7. Cannon CP, et al. N Engl J Med 2004;350:1495–504. 8. LaRosa JC, et al. N Engl J Med 2005;352:1425–35.9. Sch

60、wartz GG,, et al. JAMA. 2001;285(13):1711-8. 10. SEARCH Study Collaborative Group, Am Heart J. 2007;154(5):815-23, 823.e1-6. 11. Heart Protection Study Collaborative Group. Lancet. 2002 ;360(9326):7-22. 12. Nicholls SJ,

61、 et al. Am J Cardiol. 2010;105(1):69-76,40,AURORA1,JUPITER2,CARDS3, ASCOT?LLA4,IDEAL5,SPARCL6, PROVE–IT7, TNT8 , MIRCL9,IDEAL3, SEARCH10,HPS11,HPS11,謹慎選擇安全、有證據(jù)、可使患者達到治療目標的他汀,考慮到種族差異，雖然瑞舒伐最大劑量40mg已在一些亞太市場獲批，但未在中國上市，獲批的

62、瑞舒伐他汀20mg是安全的；而阿托伐80mg是全球范圍最大劑量。臨床實踐中有多少中國患者能夠長期耐受大劑量他??？,安全性,？,瑞舒伐他汀40mg未在中國上市,綜觀以往及最新指南，血脂管理的臨床實踐應(yīng)強調(diào)“三化原則”,KOL,不同指南仍均強調(diào)極高危人群LDL-C目標值為降幅≥50%或降至1.8mmol/L以下，定義人群更廣更準,謹慎選擇安全、有證據(jù)、可使患者達到治療目標的他汀瑞舒伐他汀10mg、20mg是優(yōu)選,極高危人群至少達到L

63、DL-C降幅≥50%或1.8mmol/L之一；降脂診療“評、選、查、達”步步為營,1. Zeljko Reiner, et al. European Heart Journal .2011;32:1769–1818. 2. Montalescot G, et al. Eur Heart J 2013;34:2949-3003. 3. Rydén L, et al. Eur Heart J 2013;34:3035-87.

64、4.http://www.athero.org/download/IASPP_Guidelines_ExSummary_20131011.pdf 5. 王擁軍.中國卒中雜志 2013;8:565-575.,*確診的心血管疾病、PCI、ACS、缺血性卒中、2型糖尿病、中重度CKD或SCORE評分≥10%均被定義為極高?；颊過合并經(jīng)證實的CVD,嚴重CKD或≥1個CV危險因素和/或靶器官損傷CAD：冠狀動脈疾病；ASCVD：動脈粥樣硬化

65、性心血管疾病；PAD：外周動脈疾病,綜觀近期血脂指南及他汀類共識：對于極高危患者，LDL-C治療目標均為降幅≥ 50%或降至1.8mmol/L,,對于以下2類高危人群： 缺少基線數(shù)據(jù)無法計算LDL-C降幅 無法達到LDL-C 1.8mmol/L目標值處方合適的他汀，使其至少達到一個目標。,簡化臨床實踐操作,對于所有需要降脂治療的人群：,綜觀以往及最新指南，血脂管理的臨床實踐應(yīng)強調(diào)“三化原則”,KOL,不同指南仍均強調(diào)極高危人群L

66、DL-C目標值為降幅≥50%或降至1.8mmol/L以下，定義人群更廣更準,謹慎選擇安全、有證據(jù)、可使患者達到治療目標的他汀瑞舒伐他汀10mg、20mg是優(yōu)選,極高危人群至少達到LDL-C降幅≥50%或1.8mmol/L之一；降脂診療“評、選、查、達”步步為營,六種常見調(diào)脂藥 醫(yī)學(xué)關(guān)鍵信息,可定立普妥舒降之,來適可美百樂鎮(zhèn)普拉固,可定（瑞舒伐他汀）,可定®幻燈,可定®關(guān)鍵信息——強效,可定®關(guān)

67、鍵信息—升HDL-C 逆轉(zhuǎn)動脈粥樣硬化斑塊,可定®關(guān)鍵信息—對比阿托伐他汀 逆轉(zhuǎn)斑塊,可定®關(guān)鍵信息—對比阿托伐他汀 強效降LDL-C,可定®關(guān)鍵信息—不經(jīng)CYP450代謝　安全,可定®關(guān)鍵信息—不經(jīng)CYP450代謝　安全,可定®關(guān)鍵信息—相比其他他汀類更安全 長期安全性好,可定®專家幻燈,可定®專家觀點——LDL-C越低越好　增加劑量效果不佳 逆轉(zhuǎn)斑塊,可定

68、4;專家觀點——LDL-C越低越好 逆轉(zhuǎn)斑塊,可定®專家觀點——他汀增加劑量效果不佳 重視起始劑量效果,立普妥（阿托伐他?。?立普妥®（心內(nèi)）幻燈,立普妥®關(guān)鍵信息——擁有最全的臨床循證證據(jù),立普妥®關(guān)鍵信息——阻斷/逆轉(zhuǎn)斑塊,立普妥®關(guān)鍵信息——使ACS患者和高血壓糖尿病患者早期獲益,立普妥®關(guān)鍵信息——降低CRP獲益,立普妥®關(guān)鍵信息——在PCI術(shù)前使用改善預(yù)后