抗生素的作用機理

1、抗菌藥物的作用機制1抗菌藥物的作用機制主要是通過干擾病原體的生化代謝過程，影響其結(jié)構(gòu)和功能，使其失去正常生長繁殖的能力而達到抑制或殺滅病原體的作用。一、抑制細菌細胞壁的合成細菌細胞壁位于細胞漿膜之外，是人體細胞所不具有的。它是維持細菌細胞外形完整的堅韌結(jié)構(gòu)，它能適應(yīng)多樣的環(huán)境變化，并能與宿主相互作用。細胞壁的主要成分為肽聚糖（peptidoglycan），又稱粘肽，它構(gòu)成網(wǎng)狀巨大分子包圍著整個細菌。革蘭陽性菌細胞壁堅厚，肽聚糖含量大約5

2、0%～80%，菌體內(nèi)含有多種氨基酸、核苷酸、蛋白質(zhì)、維生素、糖、無機離子及其它代謝物，故菌體內(nèi)滲透壓高。革蘭陰性菌細胞壁比較薄，肽聚糖僅占1%～10%，類脂質(zhì)較多，占60%以上，且胞漿內(nèi)沒有大量的營養(yǎng)物質(zhì)與代謝物，故菌體內(nèi)滲透壓低。革蘭陰性菌細胞壁與陽性菌不同，在肽聚糖層外具有脂多糖，外膜及脂蛋白等特殊成分。外膜在肽聚糖層的外側(cè)，由磷脂、脂多糖及一組特異蛋白組成，它是陰性菌對外界的保護屏障。革蘭陰性菌的外膜能阻止penicillin等抗

3、生素、去污劑、胰蛋白酶與溶菌酶的進入，從而保護外膜內(nèi)側(cè)的肽聚糖。青霉素類（penicillins）、頭孢菌素類（cephalospins）、磷霉素（fosfomycin）、環(huán)絲氨酸（cycloserine）、萬古霉素（vancomycin）、桿菌肽（bacitracin）等通過抑制細胞壁的合成而發(fā)揮作用。Penicillins與cephalospins的化學結(jié)構(gòu)相似，它們都屬于β內(nèi)酰胺類抗生素，其作用機制之一是與青霉素結(jié)合蛋白（peni

4、cillinbindingproteins，PBPs）結(jié)合，抑制轉(zhuǎn)肽作用，阻礙了肽聚糖的交叉聯(lián)結(jié)，導致細菌細胞壁缺損，喪失屏障作用，使細菌細胞腫脹、變形、破裂而死亡。二、改變胞漿膜的通透性多肽類抗生素如多粘菌素E(polymyxins)，含有多個陽離子極性基團和一個脂肪酸直鏈肽，其陽離子能與胞漿膜中的磷脂結(jié)合，使膜功能受損；抗真菌藥物制霉菌素（nystatin）和兩性霉素B（amphotericin）能選擇性地與真菌胞漿膜中的麥角固醇結(jié)

5、合，形成孔道，使膜通透性改變，細菌內(nèi)的蛋白質(zhì)、氨基酸、核苷酸等外漏，造成細菌死亡。三、抑制蛋白質(zhì)的合成細菌核糖體的沉降系數(shù)為70S，可解離為50S和30S兩個亞基，而人體細胞的核糖體的沉降系數(shù)為80S，可解離為60S和40S兩個亞基。人體細胞的核糖體與細菌核糖體的生理、生化功能不同，因此，抗菌藥物能選擇性影響細菌蛋白質(zhì)的合成而不影響人體細胞的功能。細菌蛋白質(zhì)的合成包括起始、肽鏈延伸及合成終止三階段，在胞漿內(nèi)通過核糖體循環(huán)完成。抑制蛋白質(zhì)

6、合成的藥物分別作用于細菌蛋白質(zhì)合成的不同階段：①起始階段：氨基苷類（aminoglycosides）抗生素阻止30S亞基和70S亞基合成始動復合物的形成；②肽鏈延伸階段：四環(huán)素類（tetracyclines）抗生素能與核糖體30S亞基結(jié)合，阻止氨基酰tRNA在30S亞基A位的結(jié)合，阻礙了肽鏈的形成，產(chǎn)生抑菌作用③終止階段：氨基苷類（aminoglycosides）抗生素阻止終止因子與A位結(jié)合，使合成的肽鏈不能從核糖體釋放出來，致使核糖體

7、循環(huán)受阻，合成不正常無功能的肽鏈，因而具有殺菌作用。四、影響核酸代謝喹諾酮類（quinolones）抑制DNA回旋酶(gyrase)，從而抑制細菌的DNA復制和mRNA的轉(zhuǎn)錄；利福平（rifampicin）特異性地抑制細菌DNA依賴的RNA多聚酶，阻礙mRNA的合成核酸類似物如抗病毒藥物阿糖腺苷(vidarabine)、更昔洛韋（ganciclovir）等抑制病毒DNA合成的酶，使病毒復制受阻，發(fā)揮抗病毒作用。五、影響葉酸代謝細菌不能利

8、用環(huán)境中的葉酸（folicacid），而必須利用對氨苯甲酸和二氫蝶啶在二氫葉酸合成酶的作用下合成二氫葉酸，再經(jīng)二氫葉酸還原酶的作用形成四氫葉酸，磺胺類（sulfonaes）和甲氧芐啶（trimethoprim）可分別抑制folacin合成過程中的二氫葉酸合成酶和二氫葉酸還原酶，影響細菌體內(nèi)的葉酸代謝，由于folacin缺乏，細菌體內(nèi)氨基酸、核苷酸的合成受阻，導致細菌生長繁殖不能進行?？菇Y(jié)核藥對氨基水楊酸（paraaminosalicyl

9、ic）競爭二氫葉酸合成酶，抑制結(jié)核桿菌的生長繁殖。Ж－２－２β內(nèi)酰胺類抗生素內(nèi)酰胺類抗生素β內(nèi)酰胺類(βlactams)抗生素是臨床上最常用的抗菌藥物。它們的化學結(jié)構(gòu)中均含有β內(nèi)酰胺環(huán)，最為常用的是青霉素類（penicillins）和頭孢菌素類（cephalospins），近年來還開發(fā)了一類非典型的β內(nèi)酰胺類抗生素，如碳青霉烯類（carbapenems）、頭霉素類（cephamycin）、氧頭孢烯類（oxacephems）及單環(huán)β內(nèi)酰胺

10、類（monobactamicacid）。它們的共同作用機制是抑制細菌細胞壁的肽聚糖合成，抗菌藥物的作用機制3Penicillins的分類。按照penicillins的來源，可以分為天然penicillins和半合成penicillins兩個大類。后者又可以按照它們的抗菌譜、對青霉素酶(penicillinase)的耐藥性以及是否可以口服(耐酸)等特性再分為下列類型：①口服耐酸青霉素如penicillinV；②耐青霉素酶penicilli

11、ns，如甲氧西林（methicillin）、苯唑西林（oxacillin）、氯唑西林(cloxacillin)、雙氯西林（dicloxacillin）；③廣譜penicillins，如氨芐西林(ampicillin)，阿莫西林（amoxicillin）；④抗銅綠假單胞菌penicillins，如羧芐西林（carbenicillin）、哌拉西林（piperacillin）；⑤抗革蘭陰性桿菌penicillins，如美西林（mecillin

12、am）、替莫西林（temocillin）。一、天然青霉素青霉素GPenicillinGPenicillinG(又名芐青霉素，benzylpenicillin)由青霉菌培養(yǎng)液中獲得，性質(zhì)穩(wěn)定，作用強，產(chǎn)量高，價格低廉，目前仍是治療敏感菌的首選藥物。主要用其鈉鹽，其晶粉在室溫下穩(wěn)定，易溶于水，在水中不穩(wěn)定，故臨用時配成水溶液。不耐酸，不耐青霉素酶，因此不能口服，對產(chǎn)青霉素酶菌無效，抗菌譜窄。【抗菌作用】PenicillinG對敏感菌有強大殺

13、菌作用，對宿主無毒。對penicillinG敏感的致病菌主要包括以下幾種：①革蘭陽性球菌：對溶血性鏈球菌，不產(chǎn)酶金黃色葡萄球菌，非耐藥肺炎鏈球菌和厭氧的陽性球菌作用強；②革蘭陰性球菌：腦膜炎球菌、淋球菌敏感。但近來發(fā)現(xiàn)較多的淋球菌對本藥耐藥；③革蘭陽性桿菌：白喉棒狀桿菌，炭疽芽胞桿菌，厭氧的破傷風桿菌、產(chǎn)氣莢膜桿菌、肉毒桿菌、放線菌屬、真桿菌屬、丙酸桿菌均對penicillinG敏感；④螺旋體：梅毒螺旋體、鉤端螺旋體、鼠咬熱螺旋體對pe

14、nicillinG高度敏感?！九R床應(yīng)用】1、鏈球菌感染：溶血性鏈球菌引起的咽炎、扁桃體炎、猩紅熱、蜂窩組織炎、化膿性關(guān)節(jié)炎、敗血癥等；草綠色鏈球菌引起的心內(nèi)膜炎；肺炎鏈球菌引起的大葉肺炎、中耳炎等均以青霉素作為首選藥。2、腦膜炎雙球菌引起的腦膜炎：雖然penicillin在正常生理狀態(tài)下很難通過血腦屏障，但出現(xiàn)腦膜炎癥時，血腦屏障對penicillin的通透性增加，大劑量的penicillin治療有效。1000萬U～2000萬U日，靜脈

15、滴注。3、螺旋體感染：梅毒、鉤端螺旋體病、螺旋體引起的回歸熱，一般除癥狀較輕者外，均應(yīng)大劑量靜脈滴注penicillinG，500萬U～2000萬U日。4、革蘭陽性桿菌感染：與相應(yīng)抗毒素聯(lián)合應(yīng)用治療破傷風、白喉、炭疽病?！静涣挤磻?yīng)】1、過敏反應(yīng)：包括藥疹、皮炎、血清病、溶血性貧血，嚴重者可致過敏性休克。發(fā)生率約為0.7%～10%，由青霉素的降解產(chǎn)物青霉噻唑蛋白等抗原致敏引起。為防止過敏反應(yīng)的發(fā)生，應(yīng)詳細詢問病史、用藥史、藥物過敏史及家族

16、過敏史，同時還必須進行penicillin皮膚過敏試驗。皮試時，必須做好搶救準備，因為少數(shù)病人在penicillin皮試時也可能出現(xiàn)過敏性休克。一旦休克發(fā)生應(yīng)立即給予epinephrine和adrenalctexhmone等藥物，以防過敏性休克引起死亡。2、赫氏反應(yīng)（Herxheimerreaction）：用penicillin治療螺旋體所引起的感染時，可出現(xiàn)病人癥狀加重的現(xiàn)象，表現(xiàn)為全身不適、寒戰(zhàn)、高熱、咽痛、肌痛、心跳加快等現(xiàn)象，稱

17、為赫氏反應(yīng)。可能系penicillin殺死大量螺旋體釋放入體內(nèi)引起的免疫反應(yīng)。這種反應(yīng)持續(xù)時間不會超過24小時，一般不引起嚴重后果?！倔w內(nèi)過程】PenicillinG不耐酸，口服吸收很少，肌肉注射吸收完全，注射100萬U，0.5h達血藥峰濃度。t120.5h～1.0h。蛋白結(jié)合率46%～55%。主要分布于細胞外液，由于水溶性高，進入細胞內(nèi)較少。廣泛分布全身各組織，關(guān)節(jié)腔、漿膜腔、間質(zhì)液、淋巴液、中耳、腦脊液、眼房水和前列腺液中量少，但在

18、炎癥時可達有效濃度。主要以原型經(jīng)尿排泄，約10%經(jīng)腎小球濾過，90%經(jīng)腎小管分泌。為延長penicillinG的作用時間，可采用水溶性較差的普魯卡因青霉素（procainebenzylpenicillin）或長效芐星青霉素(benzathinebenzylpenicillin)。二者臨床上均肌肉注射，由于注射劑量所限，血藥濃度較低，僅限于輕癥或做預防感染使用。另外，為了提高penicillin的血藥濃度，青霉素與丙磺舒（probenec