課件：肝切除術后伴高危因素聯(lián)合索拉非尼治療肝癌(中文圖)

1、,肝切除術后伴高危復發(fā)因素聯(lián)合索拉非尼治療肝細胞癌,內容,肝癌切除術伴高危復發(fā)因素聯(lián)合索拉非尼的必要性肝癌切除術伴高危復發(fā)因素聯(lián)合索拉非尼進入PAP的條件,肉眼觀腫瘤切除干凈，無明確殘留 腫瘤有高危復發(fā)因素，術后可能發(fā) 生早期復發(fā),肝癌切除術伴高危復發(fā)因素切除術的定義,姑息性手術≠減瘤手術,術后早期復發(fā)的影響因素,,腫瘤個數（≥3個） 腫瘤大小（≥5cm） 分化程度 （Ⅲ、Ⅳ級別） 脈管侵犯（肉眼及

2、鏡下癌栓） AFP濃度 腫瘤破裂 手術方式（解剖性or非解剖性） 切緣距離（ ＜ 1cm）,—腫瘤細胞殘留可能為主要原因,,BCLC分期,,,消融術,,0期PST 0, Child–Pugh A級,極早期（0） 1 HCC <2cm原位癌,早期 (A)1個 HCC或3個結節(jié)<3cm，PST 0,晚期 (C) 門脈侵犯，N1, M1, PST 1–2,終末期 (D),肝移植,TACE,手術切除,根治

3、療法,姑息療法,相關疾病,有,無,3 個結節(jié) ≤3cm,升高,正常,1個 HCC,門脈壓力/膽紅素,,,,,D期PST >2, Child–Pugh C級,HCC,,,,,,中期 (B)多結節(jié)，PST 0,A–C期PST 0–2, Child–Pugh A–B級,手術切除在肝癌治療中的實際應用,多吉美®,超指南手術在肝癌臨床治療中普遍應用,中晚期患者選擇接受手術的比例,A期,B期,D期,我國中晚期肝癌患者多見,C

4、期,比例（%）,BCLC分期,62.32%,33.61%,20.83%,中國肝癌特征和治療現(xiàn)狀調查,判別證據的主體不同 醫(yī)生的技術水平不同 患者的需求不同,原因分析,我國國情不能照搬使用BCLC分期,我院BCLC分期B、C期患者手術切除結果,,n=551，平均隨訪27.8月 1，3，5年OS: 69.9%，41.2%，30.5% 1，3，5年DFS: 48.2%，30.3%，24.0%,Surgical resec

5、tion for advanced hepatocellular carcinoma according to Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) staging Yang T,et al. J Cancer Res Clin Oncol 2012;138:1121-9,臺灣長庚醫(yī)院B、C患者手術切除結果,,n=478，平均隨訪25.9個月 1，3，5年OS: 74.6% ，51.8%，4

6、0.7% 1，3，5年DFS: 46.3%，32.2%，26.0%,Chang WT ,et al. Hepatic resection can provide long-term survival of patients with non–early-stage hepatocellular carcinoma: Extending the Indication for resection? Surgery.2012; 152

7、:809-20,術后伴高危復發(fā)因素多為早期復發(fā),,我院資料 Stage B+C（n=551)， 平均隨訪27.8月 373例復發(fā)（73.0%），平均復發(fā)時間10.5個月 臺灣長庚醫(yī)院資料 Stage B+C（n=478)， 平均隨訪25.9個月 331例復發(fā)（69.2%）， 平均復發(fā)時間6個月,,BCLC分期C期患者不同治療手段結果,早期肝癌術后生存情況（ EHBH, n=2367,φ≤5c

8、m）,,,,術后5年復發(fā)率≥80%早期復發(fā)：術后2年內 占2/3；腫瘤細胞殘存晚期復發(fā)：術后2年以上 肝炎病毒活動，腫瘤再發(fā),術后復發(fā)仍是影響肝癌治療效果的最大問題,,早期復發(fā) 晚期復發(fā),分子病理學研究,早期復發(fā)癌多為單克隆起源, 腫瘤轉移; 晚期復發(fā)癌為常 為多克隆起源, 新生腫瘤可能。,哪些原因是造成復發(fā)率高？,肝癌非根

9、治性手術存在隱憂——術后復發(fā)率高,5. Buczkowski A K,et al. J Gastrointest Surg.2006;10(3):379-386.6. Bong-Wan Kim,et al.World J Gastroenterol.2006;12(1): 99-1047. NOBUOKA et al.ONCOLOGY REPORTS.2010;24(2):521-528.,1.Ronnie Tung-Ping Po

10、on,et al.ANNALS OF SURGERY.2000;231(4):544-551.2.Xin L,et al.Chinese Medical Sciences Journal.2008;30(4):415-420.3. Kang Kook Choi,et al.Journal of Gastroenterology and Hepatology.2011;26(11):1646–1651.4. Chao-Wei Lee

11、,et al. ASIAN JOURNAL OF SURGERY.2011;34(2):53-62.,,,,,,,,AFP異常,腫瘤數目≥3,合并脈管癌栓和/或膽管癌栓,,,,,肝腫瘤破裂,切緣（+）,,,,DSA造影殘存病灶,淋巴結轉移,生存期短,上述一系列問題導致姑息術后患者復發(fā)率高，生存期短,復發(fā)率高,切除術后伴高危復發(fā)因素抗復發(fā)治療至關重要 多學科聯(lián)合有助于提高治療效果,,目前根治性切除術后預防復發(fā)的措施,術

12、前TACE術后TACE系統(tǒng)化療免疫調節(jié)干擾素,,效 果,？,,肝癌的分子靶向治療,索拉非尼,既往隨機對照研究表明索拉非尼在一定程度上延長晚期肝癌病人的生存時間，但對肝癌術后抗復發(fā)方面的作用尚待進一步證實,,,,索拉非尼中位OS: 10.7月,(周),,安慰劑中位OS: 7.9月,,,0,80,8,16,24,32,40,48,56,64,72,,700,SHARP研究,風險比HR: 0.69(95% CI: 0

13、.55, 0.87) p=0.00058,,生存率,,,,,0.00,0.25,0.50,0.75,1.00,,(天),,,,,,,,0,100,200,300,400,500,600,Oriental研究,,索拉非尼中位OS: 6.5月,,安慰劑中位OS: 4.2月,風險比 HR: 0.68 95% CI: 0.50-0.93P=0.014,索拉非尼治療晚期HCC的III期臨床研究13,14,Llovet et al. NE

14、JM 2008;359:378-390Ann-Lii Cheng, et al. Lancet Oncol. 2009 Jan;10(1):25-34.,生存率,索拉非尼顯著延長HCC患者總生存時間,,,索拉非尼治療HCC臨床獲益顯著,Llovet JM, et al. Sorafenib in Advanced Hepatocellular Carcinoma. N Engl J Med 2008;359:378–90. Che

15、ng A-L, et al. Efficacy and safety of sorafenib in patients in the Asia-Pacifi c region with advanced hepatocellular carcinoma: a phase III randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Oncol. 2009,10:25-34.

16、,晚期HCC的標準治療——索拉非尼,多個國際性權威指南推薦索拉非尼為晚期HCC標準治療,索拉非尼可作為晚期HCC患者的標準用藥,推薦索拉非尼為不能手術和晚期HCC患者的標準治療首選,推薦索拉非尼為BCLC C期HCC患者的標準治療,索拉非尼是第一個被證實可改善晚期HCC患者生存的藥物,,亞太地區(qū)肝臟學會,,,,手術切除、TACE、分子靶向藥物等多手段聯(lián)合已成為中晚期肝癌的重要治療策略,,,,,,,,,,,病 例 2,治療經過,2010年

17、7月6日，行TACE治療2010年7月10日開始口服Sorafenib此后一直未行其它治療，肝內病灶穩(wěn)定14月后復查肝內病灶仍穩(wěn)定，但右肺出現(xiàn)一直徑1cm轉移灶總生存2年,治療前CT表現(xiàn),病 例 2,治療10個月后CT表現(xiàn),TACE+索拉非尼,治療15個月后的CT表現(xiàn),TACE+索拉非尼,病 例 3,術后3月雙肺多發(fā)轉移，肝內無明顯病灶服Sorafenib1月后，肺內病灶縮小、減少目前仍在隨訪中,,一月后,病 例 3,Xie

18、 B, et al.Dig Dis Sci.2012;57(5):1122-9.,,一月后,,抗復發(fā)治療仍是目前肝癌治療中的研究熱點,PAP計劃,,探索姑息手術后早期應用索拉非尼 能否延緩腫瘤復發(fā)、提高生存率,理論依據： HCC術后復發(fā)機制,腫瘤的復發(fā)轉移就像是種子播種于土壤種子即殘余腫瘤細胞，而腫瘤復發(fā)轉移的器官/組織為土壤,Isaiah J. Fidler, et al . Nature Reviews Canc

19、er.2003; 3:453-8.,姑息術僅能處理部分局部問題，卻無法針對殘余的“種子” 和“土壤”發(fā)揮作用,索拉非尼可彌補姑息性切除術的不足,,,索拉非尼,Li Liu, et al. Cancer Res. 2006;66:11851-58 .,抑制血管生成 VEGF PDGF,抑制腫瘤細胞增殖（抑制種子生長）,處理殘余腫瘤細胞 微小病灶 循環(huán)腫瘤細胞,,抑制腫瘤血管生成（使土壤貧瘠）,索拉非尼的雙重抗腫瘤作用,HCC術

20、后復發(fā)機制 – 腫瘤細胞增殖,研究發(fā)現(xiàn)肝癌部分切除后，再生肝臟中肝細胞生長因子 HGF、轉化生長因子TGF-α等表 達顯著升高1 HGF、TGF-α可激活殘存肝癌細胞內Raf-MEK-ERK信 號通路導致細胞增殖 這是腫瘤細胞增殖的關鍵通路,1.Feng YX, et al.Hepatology.2011;53(2):483-92.,HCC術后復發(fā)機制 – 腫瘤血管生成,血管內皮生長因子VEGF、PDG

21、F等可促 進腫瘤血管生成 高VEGF 水平與HCC疾病進展及不良預后相關 高基線血清VEGF 水平與較短的復發(fā)時間 DFS, 及OS呈相關性1 這是腫瘤血管生成的關鍵通路,1.World J Gastroenterol.2005;11(11):1705-8.,HGF,血管內皮細胞,腫瘤細胞,Wilhelm SM, et al. Cancer Res 2004;64:7099–109,索拉非尼：

22、同時靶向抑制腫瘤細胞增殖及血管生成,索拉非尼抑制小鼠肝癌切除術后復發(fā)及轉移,索拉非尼減少術后復發(fā)率：索拉非尼組復發(fā)率低于對照組，復發(fā)時間長于對照組,Feng YX, et al.Hepatology.2011;53(2):483-92.,索拉非尼顯著抑制術后轉移：對照組術后轉移率大于治療組,,,腹部轉移率,復發(fā)率,隨訪2年,n=30,一項雙臂開放對照Ⅱ期研究：索拉非尼對肝癌切除術后早期復發(fā)的作用,試驗設計,入組標準： 分化不

23、良單個腫瘤 微血管侵潤衛(wèi)星灶,對照組（n=16）,對照組：75%患者合并乙肝，31%患者合并丙肝， 25%患者組織學分級3級，44%患者存在微血管侵潤，75%患者存在衛(wèi)星灶索拉非尼組：71%患者合并乙肝，21%患者合并丙肝，21%患者組織學分級3級，79%患者存在微血管侵潤，79%患者存在衛(wèi)星灶終點指標：無復發(fā)生存期；入組患者每2月評估一次療效,The impact of sorafenib on early recurrenc

24、e of HCC after hepatic surgery,索拉非尼組（n=14）,手術后30天內,索拉非尼 400mg QD,終點指標： 無復發(fā)生存期,索拉非尼降低肝癌患者術后復發(fā)率,The impact of sorafenib on early recurrence of HCC after hepatic surgery,兩組無復發(fā)生存時間對數秩檢驗顯示：索拉非尼組無復發(fā)累積生存率顯著高于對照組,累積生存率,索拉非尼提

25、高肝癌患者術后生存期,The impact of sorafenib on early recurrence of HCC after hepatic surgery,,,索拉非尼組患者復發(fā)率大幅降低,索拉非尼組患者生存率大幅上升,復發(fā)率 %,累積無復發(fā)生存率 %,索拉非尼有效抑制復發(fā)與轉移,肝癌,,肝再生,,,ERK信號過度激活,索拉非尼,,,抑制復發(fā)、轉移,Feng YX, et al.Hepatology.2011;53(2):4

26、83-92.,,索拉非尼雙重作用：彌補姑息性切除術的不足,Xie B, et al.Dig Dis Sci.2012;57(5):1122-9.,,小 結,非根治性（姑息）手術有一定療效腫瘤細胞殘存導致術后早期復發(fā)率高索拉非尼可抑制肝癌細胞增殖及新生血管生成臨床上治療肝細胞癌已顯示出良好效果動物實驗及臨床初步研究顯示出良好效果,,姑息手術后早期應用索拉非尼有可能延緩腫瘤復發(fā),,早用聯(lián)用，更多生存獲益！,肝癌治療新模式,+,P

27、AP計劃入組標準,肝腫瘤破裂，臨近器官侵潤病理切緣陽性病灶病理證實淋巴結轉移術后DSA造影有殘存陽性病灶合并脈管癌栓和/或合并膽道癌栓腫瘤數目〉=3個術后2個月AFP未降至正常范圍,術中或術后病理證實術后病理證實術中或術后病理證實術后DSA證實術前影像學（CT、核磁、B超）或術中、術后病理證實術前影像學（CT、核磁、B超），術中B超或術后病理證實術前和術后的AFP化驗單復印件,入組標準,支持材料,Thanks！,