中藥不良反應影響因素概述

1、中藥不良反應影響因素概述,藥劑科 杜林波,中藥,中藥:以中醫(yī)藥理論體系的術語表達藥物性能、功效和使用規(guī)律，并在中醫(yī)藥理論指導下所應用的藥物。來源：“諸藥以草為本”，故以植物藥居多，兼有動物藥、礦物藥。,背景資料,含馬兜鈴酸中草（成）藥引起腎損害魚腥草等中藥注射劑嚴重不良反應和其他藥物一樣，中藥也有不良反應,龍膽瀉肝丸及其引發(fā)的腎損害,龍膽瀉肝丸由龍膽、柴胡、黃芩、梔子、澤瀉、關木通、車前子、當歸、地黃、炙甘草組成。國內

2、期刊文獻報道70例，27例腎衰竭，43例輕度腎損害。關木通,馬兜鈴酸,腎衰竭,含馬兜鈴酸中草藥引起的腎損害,又常稱關木通中毒性腎病，是一類由關木通及相關的藥物所造成的急性或慢性腎小管間質疾病?，F有研究表明，馬兜鈴酸主要損傷腎小管上皮細胞，但不同劑量馬兜鈴酸損傷腎小管、導致間質纖維化的機制并不相同。過量攝入馬兜鈴酸是馬兜鈴酸腎病的主要病因。,龍膽瀉肝丸致腎損害,用法用量失宜,3-6g,用量過大,10-120g,長期服用,30-40年

3、,腎損害,針對馬兜鈴酸事件采取的主要措施,取消了關木通、廣防己、青木香的藥用標準規(guī)定含馬兜鈴、尋骨風、天仙藤和朱砂蓮的中藥制劑，嚴格按處方藥管理；增補說明書使用注意事項；腎功能不全者禁用。,慎用,禁用,魚腥草等中藥注射劑嚴重不良反應,國家藥品不良反應監(jiān)測中心病例報告統(tǒng)計表明，使用魚腥草等注射液后引起過敏性休克、全身過敏反應、胸悶、心悸、呼吸困難和重癥藥疹等嚴重不良反應。國家局采取果斷措施從2006年6月1日起暫停含魚腥草的7個注射液

4、的使用。,輔料吐溫80,無論是國產的還是進口的吐溫80，均可引發(fā)豚鼠和犬的陽性過敏反應。魚腥草注射液（9個企業(yè)，19批次）吐溫80含量為0.07%-0.59%。表明：不同企業(yè)生產的魚腥草注射液吐溫80的含量相差8倍，使用存在一定隨意性。,影響中藥不良反應發(fā)生的主要因素,藥物自身因素患者機體因素臨床用藥因素,藥物自身因素,藥材品種藥材產地采集時間儲存條件炮制方法藥品質量藥物成分,一、藥材品種,我國地域遼闊，藥用資源極為

5、豐富，中藥品種繁多，而且我國用藥歷史悠久，藥名演變過程復雜。因此，同名異物、同物異名現象較為普遍。不同品種的中藥之間相互替用或亂用導致中藥不良反應發(fā)生的增加。,一、藥材品種,川木通（毛茛科）,一、藥材品種,,漢代《神農本草經》始載“木通”藥用,新修本草,證類本草,中國藥學大辭典,品種混淆,宋代以前木通科五葉木通等入藥,宋代開始毛茛科川木通入藥,近代馬兜鈴科關木通開始入藥,藥材品種,,,五加皮,,五加科植物細柱五加的干燥根皮,蘿藦科

6、植物杠柳的 干燥根皮,無毒,有毒,五加皮,香加皮,二、藥材產地,許多中藥，特別是植物類藥所含的成分常因產地不同而有所區(qū)別。原因：各地的自然條件如土壤、水質、氣候、雨量、光照、溫度及海拔高度等相差很大，從而導致相同品種而產地不同的中藥，成分含量有別，進而影響ADR發(fā)生。,三、采集時間,植物的根、莖、葉、花、果、種子及全草，都有一定的生長和成熟期。所以，采集時間是否適當，直接影響藥物的成分，進而影響ADR發(fā)生。,三、采集時間,,烏頭,,

7、春季，烏頭堿含量高，毒性大。,苦楝皮,,,春夏季，苦楝樹含量高，毒性大。,四、儲存條件,中藥富含有蛋白質、淀粉、脂肪、糖類等有機物與多種無機物，若儲存條件不當，則可產生復雜的理化變化，導致部分或整體變質，使原有的性效或毒性發(fā)生變化，進而影響ADR發(fā)生與否及嚴重程度。,四、儲存條件,,,,酶解,蟲蛀,失效 減毒,,五、炮制方法,炮制是在中醫(yī)藥理論指導下，根據臨床用藥和制劑、調配的需要，并結合藥物自身的性質，對原藥材進行的修治加工處

8、理。通過炮制，可以：1、消除或降低藥物的毒性、烈性或副作用。2、增強藥物的療效。3、便于制劑或儲存。4、改變藥物的性能。,炮制方法,,生附子,制附子,雙酯型烏頭堿,消化系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)、神經系統(tǒng)毒性,雙酯型烏頭堿水解,苯甲酰單酯型烏頭堿（毒性為烏頭堿的1/1500--1/150）,水解,氨基醇類烏頭堿,進一步水解,毒性僅為烏頭堿的1/14000--1/12000,六、藥品質量,不合格藥品危害人體健康合格藥品不等于沒有質量問題,藥

9、品標準,,規(guī)范、完善,六、藥品質量,中藥飲片的質量問題：以假亂真，以次充優(yōu)。中藥制劑的質量問題：1、中藥成分復雜，加之中成藥多為復方制劑，因而中藥制劑的質量控制存在一定困難。2、不同藥廠生產的同一品種甚至同一藥廠生產的不同批號產品的質量都可能存在差異。3、中藥注射劑的質量問題更應引起注意。,七、藥物成分,有毒中藥的ADR發(fā)生與其毒性成分密切相關。如生巴豆、生馬錢子、生半夏、生烏頭、生附子等。,番木鱉堿,5-10mg中毒，30mg

10、致死,巴豆油,對消化道和皮膚有很強的刺激作用服用巴豆油20滴可致死,七、藥物成分,無毒中藥ADR的發(fā)生與所含成分有關,雙黃連,,雙花,黃芩,綠原酸黃芩苷,,致敏,,藥敏,患者機體的因素,患者年齡患者性別病理狀態(tài)體質差異精神因素,一、患者年齡,兒童：代謝能力和耐受能力弱，臨床對兒童用藥需謹慎選擇，有毒的中藥和某些作用俊猛的中藥應禁用于兒童；兒童用藥時也不應將成人藥品直接減量服用，最后選用小兒專用藥品。,一、患者年齡,臨床上兒童

11、用藥量計算方法：1、體重折算2、體表面積折算3、直接根據成人用藥量，按比例折算兒童用藥量。如《中醫(yī)兒科學》推薦的兒童用藥劑量折算比例為：新生兒用成人量的1/6，乳嬰兒用成人量的1/3，幼兒用成人量的1/2，學齡兒童用成人量的2/3或接近成人用量。,一、患者年齡,老人：代謝、排泄能力減弱，更易藥物蓄積中毒。特別對于作用于心血管系統(tǒng)的藥物敏感，可引起血壓升高，心率改變等。老人用藥量一般為成人用藥量的3/4.,二、患者性別,舉例：麝香

12、具有開竅醒神，破血消癰，散瘀止痛，催生下胎的功效。常量用于男性患者，不會引起顯著危害；應用于月經期貨妊娠期婦女，則有導致血崩或墮胎的可能，應慎用或忌用。,三、病理狀態(tài),病理狀態(tài)下，機體對藥物的反應會發(fā)生變化，從而影響藥物不良反應的發(fā)生與否和嚴重程度。如氣分熱盛的患者，對大苦大寒類清熱藥的耐受性增加，可耐受黃芩、黃連、石膏、梔子等苦寒之平。肝腎疾病患者代謝、排泄速度慢，易導致體內藥物蓄積，特別是當使用有毒藥物時，要考慮肝腎機能減退這

13、一因素，適當降低用藥劑量，縮短用藥時間，防止藥物蓄積中毒。,四、體質差異,過敏體質耐受體質特異體質,過敏反應的臨床表現,皮膚損害：比例較高過敏性休克：癥狀較嚴重呼吸系統(tǒng)損害循環(huán)系統(tǒng)損害消化系統(tǒng)損害等,（二）耐受體質,少數人對某些藥物特別不敏感，稱為耐受體質。原因：其一，遺傳差異導致的先天性耐受；其二連續(xù)用藥產生的后天耐受。耐受性降低了藥物的療效也抑制了藥物的不良反應，如附子，有報道產生耐受性的患者煎服120g而不發(fā)生毒性

14、反應。,（三）特異體質,如酶缺陷人群對藥物的反應與正常人不同。先天缺乏葡萄糖-6-磷酸脫氫酶的患者在應用磺胺類等藥物后即可發(fā)生急性溶血反應。中藥也有類似的報道，如服用治療量的板藍根糖漿后發(fā)生溶血反應，分析也與先天缺乏葡萄糖-6-磷酸脫氫酶有關。,五、精神因素,精神狀態(tài)對藥理作用和不良反應都能產生重要的影響。安定、樂觀的情緒，積極向上的精神狀態(tài)能使呼吸、循環(huán)系統(tǒng)功能穩(wěn)定，提高機體的免疫力。煩躁焦慮、猶豫悲觀、憤怒恐懼能造成植物神經功

15、能紊亂、神經內分泌功能失調。,臨床用藥因素,給藥途徑用藥劑量用藥療程辯證情況組方配伍中西藥聯用煎藥方法,一、給藥途徑,不同的給藥途徑直接影響藥物吸收速度的快慢、吸收量的多少、血漿藥物濃度的高低，進而影響到藥物作用的快慢、強弱、持續(xù)時間。給藥途徑對中藥不良反應的發(fā)生與否以及不良反應的嚴重程度有著重要影響。,一、給藥途徑,吡石有劇毒，成人內服量0.002-0.004g,中毒量約0.005-0.01g,致死量約為0.1-0.2g

16、。使用不慎，易導致中毒或死亡。若外用，局部小面積涂敷于正常皮膚，則不一定導致中毒。,一、給藥途徑,原則：能口服或外用給藥就不要肌肉注射，能肌肉注射就不要靜脈滴注?？诜踩愿?，注射劑安全性低。常見的魚腥草注射液、雙黃連注射液等。,二、用藥劑量,劑量標準不統(tǒng)一，范圍較大。用藥隨意性較大，劑量不規(guī)范。某些藥物本身因素使得劑量難以控制。,二、用藥劑量,標準不統(tǒng)一；劑量范圍大。如：朱砂：鎮(zhèn)心安神定驚，清熱解毒明目。

17、 藥典：0.1-0.5g 教材：0.3-1g,↓,硫化汞,二、用藥劑量,誤認為中藥毒副作用小，用藥劑量隨意性大。如牽牛子苦寒有毒，一般入湯劑3-9g,入丸散1-3g,有的意識處方用量竟達100g以上，患者服后即腹瀉，排除粘液樣血便，肉眼血尿。,二、用藥劑量,某些因素使得劑量難以控制如蜈蚣，辛溫有毒。藥典規(guī)定劑量3-5g,但很多醫(yī)院實際調配中是以條為單位，而蜈蚣小的0.5g,

18、大的2g,大小重量相差4倍。,三、用藥療程,長期應用某種中藥，容易引起藥物成分在體內過量蓄積而產生不良反應。如有患者連續(xù)42年服用含有關木通的龍膽瀉肝丸，導致腎衰竭。,三、用藥療程,牛黃解毒片→慢性砷中毒皮膚損害：皮膚色素沉著、皮膚角化過度、疣狀增生、皮膚癌。血液系統(tǒng)消化系統(tǒng)泌尿系統(tǒng),砷中毒與長期用藥有關,三、用藥療程,不僅有毒藥物如此，即使一些藥性平和的中藥長期應用也會導致嚴重的不良反應。如：甘草，味甘性無毒，但產期大劑量

19、服用也會出現水腫、高血壓、低血鉀等假性醛固酮增多癥。,四、辯證情況,證：是對機體在疾病發(fā)展過程中某一階段病理本質的概括。辯證：將四診所收集的癥狀、體征及其他自理，在中醫(yī)藥理論指導下進行分析，辨清疾病的原因、性質、部位等，進而，概括判斷為某種癥候。,四、辯證情況,中醫(yī)藥學歷來強調辯證求因，審因論治。臨床辯證失誤、用藥不當，甚或不經辯證、隨意濫用，是導致中藥ADR的原意之一。熱證無用溫熱藥物，易導致耗損陰經。寒癥亂投寒涼藥物，易導致損

20、傷陽氣。,五、組方配藥,靈活應用配伍減毒審慎對待配伍禁忌避免組方繁多龐雜,五、組方配伍,組方中利用相殺、相畏配伍可降低有毒藥物毒性，進而降低ADR發(fā)生的可能性。,五、組方配伍,“十八反”、“十九畏”形成于金元時期，是我國中藥配伍禁忌的重要內容，但歷代本草醫(yī)籍中也可見到“十八反”、“十九畏”藥物同用的實例。作為醫(yī)師、藥師，應從安全的角度考慮，謹慎對待含有“十八反”、“十九畏”的處方。,五、組方配伍,中藥配伍組方關鍵在于精巧合法，力圖

21、小方輕劑解決問題，盡量避免使用大方。有統(tǒng)計表明，中藥不良反應的發(fā)生率可能隨用藥總數的增加而增加。所以，配伍用藥以精煉而宜，切忌方劑龐大雜亂。,六、中西藥合用,存在共性，可配伍同用。注意區(qū)別，審慎配伍。,六、中西藥合用,有機酸含量高的中藥（烏梅、山楂等）不宜與磺胺類藥物合用。大量的有機酸使尿液偏酸性，使磺胺類藥物特別是其乙?；a物在尿液中的溶解度降低，易在腎小管中析出結晶，阻塞、損傷腎小管。引起腰痛、少尿、血尿，甚至可能引起急性腎

22、功能衰竭。,,,,六、中西藥合用,石膏、龍骨、牡蠣、瓦楞子等含鈣的中藥不宜與強心苷類西藥合用，宜誘發(fā)強心苷中毒。臨床應用強心苷類藥物時要避免與含有鈣的中藥合用，必須合用時則要減輕用量并密切觀察，以防不良反應。,,,,六、中西藥合用,,中成藥臨床應用基本原則,辨病辯證結合用藥,合理選擇劑型,合理使用劑量,合理選擇給藥途徑,中藥注射劑：詢問過敏史；嚴格按說明書用藥；單獨使用，嚴禁混合配伍，謹慎聯合用藥；用藥監(jiān)護。,七、煎藥方法,包煎：

23、粉末或伴有絨毛的藥物，宜先用紗布包好，再放入鍋中煎煮。例如:旋復花有毛，服用后吸附食管會引起嘔吐；枇杷葉有絨毛，可導致過敏或刺激咽喉，均應包煎。先煎：有毒藥物，如附子、天南星；貝殼類和礦物類藥物，如龍骨、牡蠣等，應打碎先煎20-30分鐘，再放其他藥物。,總結,探討中藥不良反應發(fā)生原因和影響因素的目的在于有的放矢地制定不良反應預防措施，降低不良反應發(fā)生率，提高用藥安全性。提高藥品質量合理用藥關注患者體質加強ADR監(jiān)測,,,謝謝！