藥物不良反應(yīng)

1、藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè),同安職業(yè)技術(shù)學(xué)校 10藥劑 張妹娜,世界重大藥品不良反應(yīng),1、“反應(yīng)?！笔录ㄉ沉⒍劝罚?1957年首先在西德上市，治療妊娠婦女嘔吐，之后在加拿大、日本、等17個(gè)國(guó)家上市。 1957-1963 17個(gè)國(guó)家 海豹肢畸形 10000多例 德國(guó)6000例 日本1000例,,2、己烯雌酚1966-1972年，己烯雌酚 300余人陰道癌長(zhǎng)期大量應(yīng)用可誘發(fā)生殖系

2、統(tǒng)惡性腫瘤；孕期用藥有致胎兒先天缺陷危險(xiǎn)，女?huà)氤赡旰蟀l(fā)生陰道腺病或?qū)m頸癌的危險(xiǎn)增加。,世界重大藥品不良反應(yīng),,3、磺胺酏近70年前的第一宗二甘醇?xì)⑷耸录团c“磺胺”藥有關(guān)。1937年，美國(guó)田納西州的馬先吉爾藥廠(chǎng)推出了“磺胺酏—馬先吉爾”（酏劑是以酒精作溶劑的一種藥物劑型），這種消炎“藥水”主要是給小孩服用的。該藥廠(chǎng)卻用工業(yè)用的溶劑二甘醇作溶劑，9-10月間，即發(fā)現(xiàn)無(wú)法解釋的腎功能衰竭尿毒癥病人358名，死亡107人，其中大多是兒

3、童。事后，受牽連的那家藥廠(chǎng)的化學(xué)家自殺。,,另外三起二甘醇?xì)⑷耸录椋?990年，孟加拉國(guó)使用二甘醇替代丙二醇生產(chǎn)一種“退熱凈”酏劑事件，導(dǎo)致339名兒童腎衰竭，其中236人死亡。1995年，海地使用被二甘醇污染的原料制造退熱藥，造成80多名兒童腎衰竭死亡。1998年，印度德里某村因使用含有二甘醇的止咳糖漿，發(fā)現(xiàn)36名小兒引起腎衰，其中33個(gè)小兒死亡。,,2006年， “齊二藥廠(chǎng)”的注射液，二甘醇替代替丙二醇。二甘醇成人致死

4、量只須10毫克。本次假藥案事后經(jīng)檢測(cè)，其二甘醇量竟達(dá)325.9毫克/毫升。2007年，牙膏含二甘醇,,4、萬(wàn)絡(luò)2004年8月25日，美國(guó) (FDA)公布了令人吃驚的結(jié)果:大劑量萬(wàn)絡(luò)（風(fēng)濕關(guān)節(jié)止痛專(zhuān)利藥）服用者與不使用萬(wàn)絡(luò)的人相比,患心肌梗塞和心臟猝死的危險(xiǎn)增加了3倍。判決世界醫(yī)藥巨頭默克公司支付原告高達(dá)2.5億多美元的賠償金。默沙東公司于2004年9月30日做出在全球收回“萬(wàn)絡(luò)”的決定。,,5、非甾體消炎藥2005年4月7日

5、，美國(guó) (FDA)發(fā)布所有消炎止痛藥的最新用藥指導(dǎo)聲明，所有的非甾體消炎藥均有潛在的心血管風(fēng)險(xiǎn)。FDA已要求所有的消炎止痛藥都需要修訂說(shuō)明書(shū)，而這些藥中就包括我們比較常用的扶他林、芬必得、西樂(lè)葆,,6、魚(yú)腥草注射液 2006年6月，魚(yú)腥草注射液（清熱,解毒,利濕。用于肺膿瘍）等7種注射劑在臨床應(yīng)用中出現(xiàn)了過(guò)敏性休克、全身過(guò)敏反應(yīng)、胸悶、心急、呼吸困難和重癥藥疹等嚴(yán)重不良反應(yīng)，甚至有導(dǎo)致病人死亡事故發(fā)生。,,7、欣弗（克林霉素磷酸

6、酯葡萄糖注射液，消炎） 2006年8月，衛(wèi)生部緊急通知，停用上海華源股份有限公司安徽華源生物藥業(yè)有限公司生產(chǎn)的藥品欣弗。胸悶、心悸、心慌、寒戰(zhàn)、腎區(qū)疼痛、腹痛、腹瀉、惡心、嘔吐、過(guò)敏性休克、肝腎功能損害等。國(guó)家批準(zhǔn)的滅菌工藝，應(yīng)該是105度30分鐘滅菌時(shí)間，而該公司在生產(chǎn)這個(gè)品種的時(shí)候，改變了滅菌溫度，由100度、101度、102度、104度不等。,案例,8、藥源性耳聾,我國(guó)有5000-8000萬(wàn)殘疾人，聽(tīng)力殘疾約占1/3，其

7、中60-80%與藥物有關(guān),抗生素是致耳聾的主要藥物,內(nèi)容 目標(biāo),四川大學(xué)華西公共衛(wèi)生學(xué)院 陳丹鏑,（一）掌握ADR概念,（二）熟悉ADR分類(lèi),（三）了解ADR發(fā)生因素,（四）熟悉ADR監(jiān)測(cè),（一）概念 ADR相關(guān)數(shù)據(jù),◇據(jù)WHO在發(fā)展中國(guó)家的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，住院病人ADR發(fā)生率10-20%，其中5％發(fā)生嚴(yán)重ADR。藥源性死亡占住院死亡人數(shù)的3.6%-25%。住院病人ADR發(fā)生率:挪威:11.5%，法國(guó)：13.0%，英國(guó)：16.0%。◇美

8、國(guó)每年住院病人嚴(yán)重ADR占6.7%，致死ADR占0.32% ；藥源性死亡高居美國(guó)人口死亡的第4-6位，僅次于心臟病、癌癥、中風(fēng)和肺部疾病?！笪覈?guó)是藥品不良反應(yīng)的重災(zāi)區(qū)，住院病人ADR發(fā)生率10-30%，每年約有500-1000萬(wàn)住院病人發(fā)生ADR，其中嚴(yán)重的ADR可達(dá)25~50萬(wàn)件，約有20萬(wàn)人死于ADR。,（一）概念,藥品不良反應(yīng)(Adverse Drug Reaction,簡(jiǎn)稱(chēng)ADR):◆根據(jù)《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法》第

9、二十九條，藥物不良反應(yīng)的含義是：藥品不良反應(yīng)是指合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無(wú)關(guān)的或意外的有害反應(yīng)。 構(gòu)成的四個(gè)前提：　1、必須是合格藥品。 　2、必須在正常用法用量下出現(xiàn)。 　3、必須與用藥目的無(wú)關(guān)的或意外的反應(yīng)。 　4、必須是有害的反應(yīng)。,四川大學(xué)華西公共衛(wèi)生學(xué)院 陳丹鏑,（一）概念,合格藥品:1.合法生產(chǎn)2.符合標(biāo)準(zhǔn)3.合法經(jīng)營(yíng)4.合適貯存正常的用法用量:說(shuō)明書(shū)、藥典、教科書(shū)?！蠖x中限定為質(zhì)量合格

10、藥品，排除了錯(cuò)誤用藥、超劑量用藥引起的反應(yīng)，這就排除了因以上情況所引起的責(zé)任性或刑事性事件，消除報(bào)告人的疑慮，便于ADR監(jiān)測(cè)工作開(kāi)展。,（一）概念 區(qū)分幾個(gè)概念,,A 藥品不良事件（Adverse Drug Event，ADE） 藥物治療期間所發(fā)生的任何不利的醫(yī)學(xué)事件，但該事件并非一定與用藥有因果關(guān)系。 從該定義看，藥品不良事件的范圍包含了藥品不良反應(yīng)，本著可疑即報(bào)的原則，對(duì)有重要意義的ADE也要進(jìn)行監(jiān)測(cè)

11、。,（一）概念 區(qū)分幾個(gè)概念,B 群體不良反應(yīng)/事件 在同一地區(qū)，同一時(shí)間段內(nèi)，使用同一種藥品對(duì)健康人群或特定人群進(jìn)行預(yù)防、診斷、治療過(guò)程中出現(xiàn)的多人藥品不良反應(yīng)的事件。,（一）概念 區(qū)分幾個(gè)概念,C 藥源性疾?。―rug Induced Diseases，DID） 在預(yù)防、診斷、治療或調(diào)節(jié)生理功能過(guò)程中，與用藥有關(guān)的人體功能異常或組織損傷所引起的臨床癥狀。 與ADR不同的是，

12、引起藥源性疾病并不限于正常用法和用量，還包括過(guò)量、誤用藥物等用藥差錯(cuò)所造成損害。,（一）概念 ADR描述方法,一定范圍（包括地區(qū)、人群、時(shí)間等）藥品不良反應(yīng)發(fā)生的機(jī)率，主要有以下描述方法： ①十分常見(jiàn)：≥1/10； ②常見(jiàn)： ≥1/100～<1/10； ③偶見(jiàn)： ≥1/1000 ～ <1/100； ④罕見(jiàn)： ≥1/10000 ～ <1/1000

13、； ⑤十分罕見(jiàn)： <1/10000。,（二）ADR分類(lèi) 按發(fā)病機(jī)制,◇ A型不良反應(yīng)： 是由于藥品的藥理作用增強(qiáng)所致，如副作用、毒性反應(yīng)、繼發(fā)反應(yīng)、后遺效應(yīng)、首劑效應(yīng)和撤藥反應(yīng)等均屬A型不良反應(yīng)。 其特點(diǎn)是①可以預(yù)測(cè)，與常規(guī)的藥理作用有關(guān)，通常與②劑量相關(guān)，③停藥或減量后癥狀減輕或消失，一般④發(fā)生率高、死亡率低?！?B型不良反應(yīng)： 是指與藥品本身藥理作用無(wú)關(guān)的異常反應(yīng)。過(guò)敏反應(yīng)、特異質(zhì)反應(yīng)屬

14、于此類(lèi)。如青霉素引起的過(guò)敏性休克等。 特點(diǎn)是它與使用劑量無(wú)相關(guān)性，一般難以預(yù)測(cè)，發(fā)生率較低但較為嚴(yán)重，而且時(shí)間關(guān)系明確。,（二）ADR分類(lèi) 按發(fā)病機(jī)制,◇C型不良反應(yīng)： 一般用藥后很長(zhǎng)一段時(shí)間后出現(xiàn)，潛伏期較長(zhǎng)，藥品和藥品不良反應(yīng)之間沒(méi)有明確的時(shí)間關(guān)系，又稱(chēng)為遲現(xiàn)性不良反應(yīng)。 其特點(diǎn)是發(fā)生率高，用藥史復(fù)雜，難以預(yù)測(cè)。有些與癌癥、致畸有關(guān)，發(fā)生的機(jī)制大多不清，有待進(jìn)一步研究。,（二）ADR分類(lèi) 按程度,輕度 指

15、輕微的不良反應(yīng)或疾病，癥狀不發(fā)展，一般無(wú)需治療，停藥可消失。中度 指不良反應(yīng)癥狀明顯，重要器官或系統(tǒng)有中度損害，及時(shí)停藥易恢復(fù)。重度 指造成器官?lài)?yán)重?fù)p害、致畸、致殘、致癌、致死以及導(dǎo)致住院治療或延長(zhǎng)住院時(shí)間的反應(yīng)。,（三）ADR發(fā)生因素,A、 藥物方面：1.正常的藥理效應(yīng)。2.雜質(zhì)。 如青霉噻唑酸。目前的藥品標(biāo)準(zhǔn)對(duì)于某些有害物質(zhì)只是限度檢查,且項(xiàng)目有限。3.制劑質(zhì)量。 同一藥品即使在質(zhì)量

16、檢驗(yàn)合格，由于不同生產(chǎn)企業(yè)的制劑工藝、技術(shù)條件的差別，帶來(lái)質(zhì)量的差異，可能成為導(dǎo)致不良反應(yīng)發(fā)生的因素。4、添加劑。如增溶劑、賦形劑、抗氧劑、防腐劑等都有可能成為誘發(fā)不良反應(yīng)的因素。,B、 機(jī)體方面：◇種族：動(dòng)物種屬間差異，人類(lèi)白色人種與有色人種間差異，與遺傳因素有關(guān)(藥物代謝酶)。 ◇性別：部分藥物反應(yīng)存在性別差異。 藥物皮炎：男?女(3?2) 保泰松、氯霉素引起粒細(xì)胞缺乏：

17、 男?女(1?3) ◇年齡：小兒及老年人對(duì)中樞抑制藥、影響水鹽代謝及酸堿平衡藥物敏感性、藥物分布、代謝和排泄,（三）ADR發(fā)生因素,◇個(gè)體差異：藥效學(xué)差異(催眠藥興奮，咖啡因抑制) 藥動(dòng)學(xué)差異(藥物代謝) 過(guò)敏性 ◇病理狀態(tài)：可影響藥效學(xué)及藥動(dòng)學(xué)過(guò)程 胃腸道疾病：影響口服藥物吸收

18、 心血管疾病：影響藥物吸收、分布、代謝及排泄. 肝臟損害： 影響藥物代謝消除 腎功能損害：影響藥物排泄,（三）ADR發(fā)生因素,C、 用藥方面藥物相互作用：為藥物不良反應(yīng)產(chǎn)生的重要因素，用藥種類(lèi)越多發(fā)生率越高。 合用5種藥物 4.2% 6 ~10種 7.4% 11~15

19、種 24.2% 16~20種 40.0% 21種以上 45.0%D、其他方面 飲食因素，如煙、酒、茶與藥物合用等,（三）ADR發(fā)生因素,（四）ADR監(jiān)測(cè),上市前臨床試驗(yàn)的局限性1、觀(guān)察對(duì)象樣本量有限（Ⅰ期：20～30例，Ⅱ期：100例，Ⅲ期：300例，Ⅳ期：1000例）2、觀(guān)察時(shí)間短3、病種單一4、受試對(duì)象的局限：多為18～50歲，病

20、種單一，全身情況較好，多不并用其他藥物?！笠恍┌l(fā)生率低于1%的不良反應(yīng)、需要較長(zhǎng)時(shí)間應(yīng)用才發(fā)現(xiàn)或遲發(fā)的ADR可能未能被發(fā)現(xiàn)。,（四）ADR監(jiān)測(cè),由于上述原因，即使經(jīng)過(guò)嚴(yán)格審批的藥品，在質(zhì)量檢驗(yàn)合格、正常用法用量情況下，仍有可能在一部分人身上出現(xiàn)不良反應(yīng)，甚至是嚴(yán)重的不良反應(yīng)。這樣的不良反應(yīng)不能認(rèn)為是藥品審批不嚴(yán)、質(zhì)量有問(wèn)題或者醫(yī)療事故。所以需要開(kāi)展藥物上市后對(duì)其安全性和有效性再評(píng)價(jià)。藥物不良反應(yīng)的報(bào)告和監(jiān)測(cè)工作主要根據(jù)2004年3

21、月4日國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局和衛(wèi)生部共同發(fā)布的《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法》進(jìn)行,（四）ADR監(jiān)測(cè) 主要內(nèi)容,1、藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)的主要內(nèi)容（1）收集信息，上報(bào) 收集藥品不良反應(yīng)信息，對(duì)藥品不良反應(yīng)的危害情況進(jìn)行進(jìn)一步調(diào)查，及時(shí)向藥品監(jiān)督管理部門(mén)報(bào)告，提出對(duì)有關(guān)藥品如何加強(qiáng)管理的意見(jiàn)或建議。（2）向下反饋信息 及時(shí)向藥品生產(chǎn)、經(jīng)營(yíng)企業(yè)、醫(yī)療預(yù)防保健機(jī)構(gòu)和社會(huì)大眾反饋藥品不良反應(yīng)信息，防止藥品不良反應(yīng)的重復(fù)發(fā)生，保證人民

22、的用藥安全,（四）ADR監(jiān)測(cè) 監(jiān)測(cè)方法,藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)機(jī)構(gòu)與職責(zé)1、國(guó)務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門(mén) SFDA主管全國(guó)藥品ADR監(jiān)測(cè)工作2、省級(jí)及以下藥品監(jiān)督管理部門(mén) 主管本行政區(qū)域的藥品ADR監(jiān)測(cè)工作3、各級(jí)衛(wèi)生主管部門(mén) 負(fù)責(zé)醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)中與實(shí)施藥品ADR報(bào)告制度有關(guān)的管理工作4、專(zhuān)業(yè)（技術(shù)）機(jī)構(gòu) （國(guó)家、省、基層） 國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心承辦全國(guó)ADR技術(shù)工作,國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局,國(guó)家藥品不良反

23、應(yīng)監(jiān)測(cè)中心(藥品評(píng)價(jià)中心),各省級(jí)（含直轄市）藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心,藥品生產(chǎn)單位,藥品經(jīng)營(yíng)單位,藥品使用單位,個(gè)人,,,,,,,,,（四）ADR監(jiān)測(cè) 監(jiān)測(cè)方法,2、藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)的方法 （逐級(jí)定期）（1）.自愿呈報(bào)系統(tǒng)自愿呈報(bào)是一種自愿而有組織的報(bào)告系統(tǒng)，是指醫(yī)務(wù)人員在醫(yī)療實(shí)踐過(guò)程中發(fā)現(xiàn)的可疑ADR報(bào)告給生產(chǎn)、經(jīng)營(yíng)企業(yè)、ADR監(jiān)測(cè)機(jī)構(gòu)、藥品監(jiān)督管理部門(mén)。優(yōu)點(diǎn)：自發(fā)呈報(bào)是藥物上市后ADR監(jiān)測(cè)最簡(jiǎn)單也是最常用的形式，監(jiān)測(cè)范圍

24、廣，參與人員多，最經(jīng)濟(jì)，可以發(fā)現(xiàn)潛在的藥品不良反應(yīng)問(wèn)題的信號(hào)。缺點(diǎn)：自發(fā)呈報(bào)最大的缺陷是漏報(bào)，不能計(jì)算ADR的發(fā)生率。 目前，大多數(shù)國(guó)家的藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)報(bào)告制度采取自發(fā)呈報(bào)制度,（四）ADR監(jiān)測(cè) 監(jiān)測(cè)方法,（2）、集中監(jiān)測(cè)系統(tǒng)即在一定時(shí)間、一定范圍內(nèi)根據(jù)研究的目的不同分為病原性監(jiān)測(cè)和藥源性監(jiān)測(cè)。病原性監(jiān)測(cè)，是以病人為線(xiàn)索，了解病人用藥及藥物不良反應(yīng)情況。藥源性監(jiān)測(cè)，是以藥物為線(xiàn)索，對(duì)一種或幾種藥物的不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè)。我國(guó)集

25、中監(jiān)測(cè)系統(tǒng)采用重點(diǎn)醫(yī)院監(jiān)測(cè)和重點(diǎn)藥物監(jiān)測(cè)。重點(diǎn)醫(yī)院監(jiān)測(cè) 覆蓋面雖然小，但是針對(duì)性強(qiáng)，準(zhǔn)確性高。重點(diǎn)藥物監(jiān)測(cè) 主要針對(duì)一部分新藥上市后的監(jiān)測(cè)，以便及時(shí)發(fā)現(xiàn)一些未知或非預(yù)期的不良反應(yīng),（四）ADR監(jiān)測(cè) 監(jiān)測(cè)方法,,藥品生產(chǎn)單位,藥品經(jīng)營(yíng)單位,藥品使用單位,,,,各省級(jí)（含直轄市）藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心,,國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心(藥品評(píng)價(jià)中心),省食品藥品監(jiān)督管理局有關(guān)衛(wèi)生部門(mén),,SFDA,,,,國(guó)家衛(wèi)生部,,（四）ADR監(jiān)測(cè)