中藥注射劑不良反應(yīng)探討

1、中藥注射劑不良反應(yīng)探討,沈陽藥科大學(xué),王中彥,內(nèi)容提要,一、中藥注射劑沿革與概況二、中藥注射劑不良反應(yīng)介紹,三、中藥注射劑不良反應(yīng)發(fā)生原因分析四、中藥注射劑不良反應(yīng)防治探討,一、中藥注射劑沿革與概況1、中藥注射劑的特點(diǎn)2、中藥注射劑的沿革3、中藥注射劑的現(xiàn)狀,中藥注射劑使用沿革與概況,中藥注射劑是中藥的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)與化學(xué)藥物劑型相,結(jié)合的產(chǎn)物，是中藥現(xiàn)代化的重要標(biāo)志。,1、中藥注射劑的特點(diǎn),藥效迅速：尤其是靜脈給藥，

2、藥液直接進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)，適于危重病癥搶救之用。,適用于不宜口服的藥物：某些藥物不易被胃腸道吸收，有的具有刺激性，有的易在消化道失活。靜脈給藥，則具有可靠的藥效。如某些動(dòng)物藥提取的有效部位為多肽，口服存在胃腸道失活和難以通過生物膜吸收等問題。,中藥注射劑使用沿革與概況,適用于不宜口服給藥的患者：患者處于神昏、驚厥等狀態(tài)或存在消化系統(tǒng)障礙均不能口服給藥。,可以穴位注射：穴位注射體現(xiàn)了中醫(yī)藥的特點(diǎn)，有助于某些特定疾病的快

3、速治療。,中藥注射劑沿革與概況,2、中藥注射劑沿革,中藥注射劑問世已70多年,1941年：抗日戰(zhàn)爭時(shí)期八路軍根據(jù)地研制成功了我國,也是世界上第一個(gè)中藥注射劑——柴胡注射液。,用于治療流感、瘧疾等的發(fā)熱。,1954年：武漢制藥廠對(duì)柴胡注射液進(jìn)行了重新論證并,批量生產(chǎn)，成為新中國大批量生產(chǎn)的第一個(gè)中藥注射劑。供肌內(nèi)注射。,中藥注射劑使用沿革與概況,50年代中期到60年代初期：有20多個(gè)品種用于臨床，如,茵梔黃注射液、板藍(lán)根注射液。多以水

4、煎法和水蒸氣蒸餾法制備，為中藥注射劑的進(jìn)一步發(fā)展開辟了道路。,70年代－1985年：中藥注射劑發(fā)展較快，各地相繼批準(zhǔn)了,大量中藥注射劑品種，1977版《中國藥典》收載了23種；生產(chǎn)工藝有了改進(jìn)，應(yīng)用了水煎醇沉的方法。 各省市衛(wèi)生部門制訂的“中草藥制劑規(guī)范”中亦收載了大量的中藥注射劑。,中藥注射劑使用沿革與概況,1985年至1998年：隨著第一部《藥品管理法》的頒布，新,藥由衛(wèi)生部統(tǒng)一審批，審批制度的規(guī)范完善和技術(shù)要求提

5、高，僅有12個(gè)品種被作為新藥經(jīng)衛(wèi)生部批準(zhǔn)上市，其中6個(gè)肌內(nèi)注射或靜脈滴注的小容量針劑，3個(gè)粉針或凍干制劑及3個(gè)大輸液。如香菇多糖注射液、雙黃連粉針等。同期，還有8個(gè)植物藥注射劑作為西藥新藥申報(bào)和批準(zhǔn)上,市。,中藥注射劑使用沿革與概況,1998年至2007年：共批準(zhǔn)中藥新藥注射劑14個(gè)品種（17,個(gè)文號(hào)）：小容量針劑9個(gè)、凍干針劑4個(gè)及大輸液1個(gè)。2007年至今：尚未批準(zhǔn)過中藥注射劑新藥和仿制藥。,原因：國家局發(fā)布了《中

6、藥、天然藥物注射劑基本技術(shù)要求》，進(jìn)一步提高了中藥注射劑的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)，突出強(qiáng)調(diào)了中藥注射劑的安全性。,中藥注射劑使用沿革與概況,有三個(gè)重要節(jié)點(diǎn)：,1985年：1985年5月1日，《藥品管理法》頒布實(shí)施。同年7月1日，衛(wèi)生部頒布并實(shí)施了《新藥審批辦法》?！端幤饭芾矸ā芬?guī)定，新藥由國務(wù)院衛(wèi)生行政部門審批 。,1998年：1998年3月，國家藥品監(jiān)督管理局成立，修訂了一系列藥品注冊(cè)管理規(guī)章。,修訂后的《新藥審批辦法》于1999年5月1

7、日開始實(shí)施。2002年頒布了《藥品注冊(cè)管理辦法》（試行）,2005年，國家食品藥品監(jiān)督管理局頒布了新修訂的《藥品注冊(cè)管理辦法》，審批要求、申報(bào)審批程序等作了修改。2007年：2007年6月經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理局局務(wù)會(huì)審議通過了新的《藥品注冊(cè)管理辦法》，對(duì)2005年版進(jìn)行了較大幅度修訂。,中藥注射劑使用沿革與概況,3、中藥注射劑基本情況,目前上市品種：,目前共有中藥注射劑品種約140個(gè)，涉及300多家生產(chǎn)企業(yè)，約1000多個(gè)

8、批準(zhǔn)文號(hào)。這尚不包括以化學(xué)藥品獲得批準(zhǔn)文號(hào)的品種，如葛根素注射劑、川芎嗪注射劑等。,中藥注射劑使用沿革與概況,2005年1－10月，覆蓋我國21個(gè)省市的1412家醫(yī)院，中成藥采購金額最高的20個(gè)品種中，注射劑占16種。,據(jù)有關(guān)報(bào)道（不完全統(tǒng)計(jì)），1999年至2006年期間全國中藥注射劑市場平均增長率超過30%。中藥注射劑年銷售額已約為170億元人民幣。2006年魚腥草注射劑不良反應(yīng)事件以前，中藥注射劑一直保持應(yīng)用

9、量大，研發(fā)勢頭強(qiáng)勁的趨勢。,中藥注射劑使用沿革與概況,處方組成,–¤從處方組成來看,單味藥注射劑——75個(gè),單味藥注射劑—柴胡、丹參、紅花,復(fù)方注射劑—— 65個(gè),復(fù)方注射劑—雙黃連、清開靈,中藥注射劑使用沿革與概況,給藥途徑：,肌內(nèi)注射——69個(gè),靜脈注射或靜脈滴注——42個(gè),肌內(nèi)注射、靜脈注射或靜脈滴注均可——23個(gè)其它如穴位注射、病灶注射等——6個(gè),中藥注射劑使用沿革與概況,臨床應(yīng)用,按功能主治分類：清熱解毒（

10、24%），活血化瘀（21%），補(bǔ)益類（11%），抗風(fēng)濕（11%），抗腫瘤（9%）。,國家基本藥物目錄收載：柴胡、參麥、生脈、血栓通、血塞通、丹參、脈絡(luò)寧等品種。,中藥注射劑使用沿革與概況,中藥注射劑在防病治病過程中發(fā)揮了重要作用，下面,是一典型案例：,4、典型案例,2002年底—2003年初在我國乃至全球爆發(fā)流行的急性傳染性非典型肺炎,又稱嚴(yán)重急性呼吸綜合征(severeacute respiratory syndrome,S

11、ARS),是一種全新的傳染性極強(qiáng)的疾病。在流行初期,由于其致病原因不明、傳染性強(qiáng)、傳播途徑不詳、無特效藥等,給醫(yī)療事業(yè)帶來了巨大的挑戰(zhàn)和困難。在整個(gè)防治非典的過程中,中醫(yī)藥做出了不可磨沒的貢獻(xiàn)。,中藥注射劑使用沿革與概況,在2002年11月1日-2003年8月7日的SARS流行期間,全球共有32個(gè)國家和地區(qū)出現(xiàn)過SARS病例,總數(shù)達(dá)到8422例,病死率為11%。,其中中國大陸有5327例,病死率為7%;中國香港有1755例

12、,病死率為17%;中國臺(tái)灣有665例,病死率為27%.,從這些統(tǒng)計(jì)數(shù)字來看,中國大陸的病死率遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于中,國臺(tái)灣、香港和全球平均病死率。,究其原因,中西醫(yī)結(jié)合治療所取得的成效是引人注目,的,中西醫(yī)結(jié)合治療是安全和有效的,這也得到世界衛(wèi)生組織的認(rèn)可.據(jù)統(tǒng)計(jì),在全國內(nèi)地5327例確診病人中,中醫(yī)藥參與治療的達(dá)到3104例,占58.3%,其中北京的中醫(yī)藥參與率為56.1%。,中藥注射劑使用沿革與概況,某醫(yī)院2002年12月22日-200

13、3年5月30日入院的71例,SARS患者中醫(yī)藥介入治療結(jié)果，其中中醫(yī)藥介入全程治療36例，后期康復(fù)治療35例。根據(jù)病變及病程，將SARS分為3期按中藥辨證方、中藥針劑、中成藥配合西醫(yī)治療。①發(fā)熱期治法為清肺解毒，涼血行氣，透邪外達(dá)；用抗炎Ⅰ號(hào)方、魚腥草注射液、穿琥寧注射液、天龍茶袋泡劑(醫(yī)院制劑)。,②喘憋期治法為清熱平喘，透營敗毒，宣通疫濁；用抗炎Ⅱ號(hào)方、參附注射液、參麥注射液、莪術(shù)油注射液。③恢復(fù)期治法為清化余毒，

14、益氣養(yǎng)陰，調(diào)補(bǔ)肺脾；方用抗炎Ⅲ號(hào)方、參麥注射液、黃芪注射液、天龍喘咳靈膠囊(我院制劑)。,71例SARS患者；臨床治愈70例，治愈率為98.6％；死,亡1例，病死率1.4％。,中藥注射劑使用沿革與概況,總結(jié)：,中藥注射劑是中藥制劑的近代創(chuàng)新，是中醫(yī)藥行業(yè)的一大進(jìn)步，是中藥現(xiàn)代化的一個(gè)標(biāo)志性成果，是整個(gè)中藥現(xiàn)代化皇冠上的明珠。,是我國中醫(yī)藥文化的組成部分；是現(xiàn)代中醫(yī)藥創(chuàng)新取得的成果；,已經(jīng)成為臨床疾病治療的獨(dú)特手段；正在發(fā)揮不

15、可替代的作用。,事實(shí)證明，中藥注射劑的作用是不可替代的，當(dāng)時(shí)對(duì)‘非典’的治療證明了這點(diǎn)，后來對(duì)‘甲流’ 的治療，中藥注射劑都起到了重要的作用。”,二、中藥注射劑不良反應(yīng)介紹1、幾個(gè)基本概念,2、中藥注射劑不良反應(yīng)現(xiàn)狀3、中藥注射劑不良反應(yīng)的危害4、中藥注射劑不良反應(yīng)典型案例,中藥注射劑不良反應(yīng)介紹,齊二藥事件(假藥),65名患者，13名死亡，2名受到嚴(yán)重傷害。,“欣弗”事件(劣藥）,全國有16省區(qū)共報(bào)告欣弗不良反應(yīng)病例9

16、3,例，死亡11人。,魚腥草注射液不良反應(yīng)（真藥）,2006年1－5月魚腥草注射液7個(gè)品種的不良,反應(yīng)報(bào)告死亡病例25例。,2006年注射劑不良事件,中藥注射劑不良反應(yīng)介紹,1、幾個(gè)基本概念,藥品不良反應(yīng)：,藥品能治病但也可能有有害的反應(yīng)，國際上給藥品不良反,應(yīng)（英文Adverse Drug Reaction，縮寫為ADR）下的定,義為：指藥品在預(yù)防、診斷、治病或調(diào)節(jié)生理功能的正常用法用量下，出現(xiàn)的有害的和意料之外的反應(yīng)。,中藥注射劑

17、不良反應(yīng)介紹,嚴(yán)重不良反應(yīng)：,根據(jù)國際慣例，嚴(yán)重不良反應(yīng)指任何劑量下出現(xiàn)并造成下列后果之一的反應(yīng)：,（1）死亡或威脅生命；,（2）使病人住院或延長住院時(shí)間；,（3）有持續(xù)或顯著的病廢或機(jī)能不全；（4）有先天性異?；蚍置淙毕?。,中藥注射劑不良反應(yīng)介紹,不良反應(yīng)分類：,根據(jù)藥品不良反應(yīng)與藥理作用的關(guān)系，藥品不良反應(yīng)一般,分為兩類：A型反應(yīng)和B型反應(yīng)。,A型反應(yīng)為藥品本身藥理作用的加強(qiáng)或延長，一般發(fā)生率較高、容易預(yù)測、死亡率也低，如阿托

18、品引起的口干等。B型反應(yīng)與藥品本身的藥理作用無關(guān)，一般發(fā)生率較低但死亡率較高，在具體病人身上誰會(huì)發(fā)生、誰不會(huì)發(fā)生難以預(yù)測，有時(shí)皮膚試驗(yàn)陰性也會(huì)發(fā)生，如青霉素的過敏反應(yīng)等。,中藥注射劑不良反應(yīng)介紹,不良反應(yīng)發(fā)生率：,不良反應(yīng)發(fā)生率目前尚無統(tǒng)一的表示方法，有的國家用1/1000，1/10000等分?jǐn)?shù)的方法表示，,另外一些國家則用“時(shí)常”發(fā)生、“偶然”發(fā)生、或“罕有”發(fā)生等表示，然后規(guī)定“時(shí)?！薄芭既弧焙汀昂庇小钡姆秶H醫(yī)學(xué)

19、科學(xué)組織委員會(huì)（CIOMS）推薦后者，即：十分常見（≥10%），常見（1%~10%），偶見（0.1％~1%），罕見（0.01%~0.1%），十分罕見（＜0.01%）。,穿琥寧注射液說明書：液靜脈滴注后出現(xiàn)皮膚過敏反應(yīng)和小兒泄,瀉，偶見過敏性休克及肝功能損害等報(bào)道。,中藥注射劑不良反應(yīng)介紹,2、中藥注射劑不良反應(yīng)現(xiàn)狀,2005年國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心收到不良反應(yīng)報(bào)告17.3萬份，其中中藥注射劑引起的不良反應(yīng)占中藥不良反應(yīng)總數(shù)的

20、75%。,北京市藥品不良反應(yīng)中心編制的《2005年全市藥品醫(yī)療機(jī)械監(jiān)測結(jié)果通報(bào)》中,有11475份藥品的不良反應(yīng)報(bào)告,中成藥有2046例,中藥注射劑為1459例,占中成藥不良反應(yīng)的71.3%。,中藥注射劑不良反應(yīng)介紹,2009年中藥不良反應(yīng)報(bào)告情況,中藥病例報(bào)告數(shù)占總報(bào)告數(shù)的13.3％；中藥注射劑占中成藥比例52％；,中成藥報(bào)告數(shù)量排名前20的品種全部是中藥注射劑；中成藥嚴(yán)重報(bào)告排名前20的品種中藥注射劑占19個(gè)，僅1個(gè)口

21、服制劑（痔血膠囊）。,中藥注射劑不良反應(yīng)介紹,2010年國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心收到不良反應(yīng)報(bào),告69萬余份，其中中藥占13.8%，中藥注射劑引起的不良反應(yīng)占中藥不良反應(yīng)總數(shù)的50.9%。,2011年，全國共接收藥品不良反應(yīng)報(bào)告85萬份，比,2010年的69萬份增長23%。國家食品藥品監(jiān)管局藥品評(píng)價(jià)中心副主任杜曉曦分析說，84%的不良反應(yīng)報(bào)告來自化學(xué)藥，15%左右是中藥。相關(guān)報(bào)告里，化學(xué)藥與中藥連續(xù)3年都是這樣的比例。注射劑在8

22、4%的化學(xué)藥中占58%，在中藥中占49%?？偟膩碚f，注射劑劑型比非注射劑型的風(fēng)險(xiǎn)要高。,中藥注射劑不良反應(yīng)介紹,3、中藥注射劑不良反應(yīng)的危害,中藥注射劑引起的不良反應(yīng)類型多種多樣，可累及人體的各個(gè)系統(tǒng)和器官。,可以是全身損害，皮膚及附件損害，呼吸系統(tǒng)損害，循環(huán)系統(tǒng)損害，消化系統(tǒng)損害，血液系統(tǒng)損害，泌尿系統(tǒng)損害，肝膽系統(tǒng)損害，神經(jīng)系統(tǒng)損害等。,中藥注射劑不良反應(yīng)介紹,約1/2—2/3為過敏反應(yīng)多為輕度過敏反應(yīng),很小部份嚴(yán)重

23、過敏反應(yīng)-甚至死亡,原因復(fù)雜、品種間差別大,中藥注射劑不良反應(yīng)介紹,中藥注射劑不良反應(yīng)不僅危害性大，而且數(shù)量多，特別是2006年上半年，魚腥草注射液引起的嚴(yán)重過敏反應(yīng)導(dǎo)致數(shù)十名患者死亡，國家食品藥品監(jiān)督管理局采取了果斷而嚴(yán)厲的措施，暫停了7種魚腥草系列注射劑的使用，使人們對(duì)中藥注射劑的安全性空前關(guān)注。,2009年7月，國家局啟動(dòng)了中藥注射劑的上市后再評(píng),價(jià)。,過敏反應(yīng),急性腎功能損害,溶血反應(yīng),中藥注射劑不良反應(yīng)介紹,4、中藥注

24、射劑不良反應(yīng)典型案例,安全性受到質(zhì)疑,中藥注射劑不良反應(yīng)介紹,雙黃連注射液ADR,雙黃連注射劑主要存在呼吸、心血管、消化、造血、神經(jīng)系統(tǒng)方面不良反應(yīng)。包括嚴(yán)重過敏反應(yīng)如過敏性休克、呼吸困難、剝脫性皮炎、甚至死亡。典型病例：女，15歲。因咳嗽、發(fā)熱1天診斷為上感，在門診輸液治療。給予雙黃連注射液20ml加入10%GS 250ml靜脈滴注。液體滴入約50ml時(shí)，患者感覺胸悶不適，繼之出現(xiàn)顏面發(fā)白，出冷汗，立即

25、停輸雙黃連注射液，給予地塞米松10mg靜脈推注，5分鐘左右癥狀減輕，20分鐘后癥狀消失。,中藥注射劑不良反應(yīng)介紹,清開靈注射液ADR,清開靈注射液具有抗細(xì)菌、抗病毒、抗真菌、促進(jìn)紅細(xì)胞再生等作用，療效確切，在2003年“抗非典”治療中卓有成效。2009年，“甲流”爆發(fā)，在全球肆虐，作為衛(wèi)生部規(guī)定主要抗“甲流”藥物之一。,變態(tài)反應(yīng)(過敏反應(yīng)、過敏性休克、蕁麻疹、皮疹)最為常見，另外還有胃腸道反應(yīng)(惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉)、發(fā)

26、熱、心腦血管反應(yīng)(胸悶、心悸)、呼吸系統(tǒng)不良發(fā)應(yīng)(呼吸困難、哮喘、干咳、咳嗽)、神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)以及其他不良反應(yīng)(血小板減少、白細(xì)胞減少) 。過敏性反應(yīng)常不發(fā)生在首次給藥時(shí)，只有當(dāng)機(jī)體的抗體達(dá)到一定程度時(shí)，才能引起過敏反應(yīng)。,中藥注射劑不良反應(yīng)介紹,葛根素注射液ADR,變態(tài)反應(yīng)是葛根素注射液最常見的不良反應(yīng)，其次為溶血性貧血、藥物熱．最嚴(yán)重的不良反應(yīng)為溶血性貧血、過敏性休克甚至導(dǎo)致死亡。典型病例：患者74歲，女性

27、，因腦動(dòng)脈彈性減退給予葛根素注射液500 mg加入0.9%氯化鈉注射液300 ml中靜脈滴注，1次/d，用藥第8天，輸完液體后患者出現(xiàn)一過性腰骶刺痛、全身乏力，以下肢明顯，食欲不振、精神差、尿黃加重呈茶色。因療程未結(jié)束，次日繼續(xù)用藥，輸注完后再次出現(xiàn)上述情況。診斷：急性藥物溶血。停用葛根素，給予地塞米松10 mg，靜脈滴注，洗滌紅細(xì)胞2u，靜脈滴注，1次/d，2 d后體溫正常，癥狀好轉(zhuǎn)，7d后復(fù)查，恢復(fù)正常。

28、,中藥注射劑不良反應(yīng)介紹,蓮必治注射液ADR,全身性損害主要表現(xiàn)為過敏性休克、過敏樣反應(yīng)、發(fā)熱、寒戰(zhàn)等，其中過敏性休克約占嚴(yán)重病例報(bào)告總數(shù)的43%；呼吸系統(tǒng)損害主要表現(xiàn)為呼吸困難、胸悶、氣促等；皮膚粘膜損害表現(xiàn)為重癥藥疹等；其他損害包括血小板減少、紫癜、急性腎衰竭等。典型病例：患者，女，28歲，因上呼吸道感染靜脈滴注穿琥寧注射液（劑量不詳），約10分種后，患者感到胸悶、憋氣，繼而出現(xiàn)口唇紫紺，大汗淋漓，血壓不能

29、測到。立即停止輸液，予以腎上腺素和多巴胺等搶救治療，5小時(shí)后，病人癥狀逐漸消失，血壓恢復(fù)正常。,中藥注射劑不良反應(yīng)介紹,魚腥草注射液ADR,魚腥草具有清熱解毒、排膿消癰、利尿通淋的作用。1978年首次批準(zhǔn)肌肉注射液；1994年初次批準(zhǔn)靜注。截至2006年,全國魚腥草注射液生產(chǎn)廠家195家,年制劑產(chǎn)量6億支,制劑年產(chǎn)值約85億元。全國每年使用魚腥草注射液的患者達(dá)2.8億人次。,發(fā)展到魚腥草素鈉、合成魚腥草素鈉、新魚腥草素鈉

30、等多個(gè)制劑品種。,中藥注射劑不良反應(yīng)介紹,魚腥草注射液,截止到06年5月31日,共收到魚腥草注射液等7個(gè)品種的不良反應(yīng)報(bào)告5488例。嚴(yán)重不良反應(yīng)病例258例,其中過敏性休克132例，死亡35例。特別是2006年1－5月死亡病例報(bào)告25例。,中藥注射劑不良反應(yīng)介紹,總結(jié)：,最近幾年，中藥不良反應(yīng)報(bào)告數(shù)量占ADR報(bào)告總數(shù)的15％左右，其中中藥注射劑不良反應(yīng)報(bào)告占中藥不良反應(yīng)病例報(bào)告總數(shù)的50%以上。,中藥注射劑不良反應(yīng)不

31、僅數(shù)量多，而且危害性大，類型多種多樣，可累及人體的各個(gè)系統(tǒng)和器官，使人們對(duì)中藥注射劑的安全性空前關(guān)注。,三、中藥注射劑不良反應(yīng)發(fā)生原因分析1、中藥注射劑不良反應(yīng)原因總體分析2、中藥注射劑不良反應(yīng)原因案例分析,研發(fā),貯存臨床應(yīng)用,中藥注射劑ADR,生產(chǎn)流通,原藥材成分,說明書,輔料,中藥注射劑ADR雜質(zhì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),,,,葛根素注射液

32、不良反應(yīng)原因（藥源性）：,有研究人員從細(xì)胞和動(dòng)物兩方面進(jìn)行了較為系統(tǒng)的葛根素注射液致溶血發(fā)生機(jī)制的試驗(yàn)研究,確定了葛根素注射液藥源性非免疫性溶血的反應(yīng)類型,發(fā)現(xiàn)葛根素非特異性作用于紅細(xì)胞、高濃度的葛根素改變紅細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)、規(guī)整性是葛根素致溶血的前提。,降低葛根素濃度(劑量)、添加膜穩(wěn)定劑---?；撬峋上鸶氐娜苎饔?。該實(shí)驗(yàn)為臨床消除或減少葛根素注射液的不良反應(yīng)的應(yīng)對(duì)措施提供了實(shí)驗(yàn)依據(jù)。,,,,魚腥草注射液不良反應(yīng)原因

33、（輔料）：,模擬魚腥草注射液臨床靜脈給藥的用法用量,分別給予草犬、,Beagle犬靜脈滴注,觀察給予成品魚腥草注射液、魚腥草蒸餾液、聚山梨酯80氯化鈉注射液后動(dòng)物不良反應(yīng)情況。,結(jié)果:兩種犬靜脈滴注魚腥草注射液、聚山梨酯80氯化鈉注射液后均在10分鐘內(nèi)出現(xiàn)煩躁、皮膚騷癢、面部及腹部皮膚紅斑,耳唇頰水腫、眼內(nèi)鞏膜充血、精神萎靡、無力等嚴(yán)重不良反應(yīng),滴注速度對(duì)不良反應(yīng)的發(fā)生無明顯影響,聚山梨酯80濃度低至0.01mg/ml不良反應(yīng)

34、發(fā)生不明顯;魚腥草蒸餾液無不良反應(yīng)發(fā)生;不同工藝制備的魚腥草蒸餾液、聚山梨酯80氯化鈉注射液試驗(yàn)結(jié)果一致。,結(jié)論:魚腥草注射液靜脈滴注可引起犬嚴(yán)重不良反應(yīng),其原因可能是其所含聚山梨酯80所致, 魚腥草蒸餾液未見不良反應(yīng)發(fā)生;聚山梨酯80靜脈給藥不良反應(yīng)的發(fā)生可能與其質(zhì)量、工藝過程、滴注速度、濃度無關(guān)。,,,,雜質(zhì)造成不良反應(yīng):,中藥成分復(fù)雜，在生產(chǎn)過程中的雜質(zhì)未除凈，尤其是,鞣質(zhì)、樹脂、蛋白質(zhì)等可引起不良反應(yīng)。,清開靈注射液中含

35、有水牛角成分，水牛角中的蛋白質(zhì)對(duì)人體是一種異體蛋白，進(jìn)入人體作為抗原刺激免疫系統(tǒng)而引起變態(tài)反應(yīng)。,說明書不詳造成不良反應(yīng)：,國家食品藥品監(jiān)督管理局關(guān)于修訂穿琥寧注射劑說明書的通知,（國食藥監(jiān)注[2005]561號(hào)）,各省、自治區(qū)、直轄市食品藥品監(jiān)督管理局（藥品監(jiān)督管理局）：,根據(jù)對(duì)穿琥寧注射劑的安全性評(píng)價(jià)，為保證臨床用藥安全，現(xiàn)對(duì)該藥品說明書做如下修訂，并將有關(guān)事宜通知如下：,一、穿琥寧注射劑說明書應(yīng)當(dāng)按照下列要求進(jìn)行修訂：,〔兒童

36、用藥〕項(xiàng)內(nèi)容增加“目前尚無足夠兒童用藥的臨床資料”，刪除,用法用量項(xiàng)“小兒酌減或遵醫(yī)囑”。,〔不良反應(yīng)〕項(xiàng)修改為“靜脈滴注后可發(fā)生過敏性休克，血小板減少，也可發(fā)生皮膚過敏（如藥疹等），小兒腹瀉，肝功能損害，血管刺激疼痛，胃腸不適。呼吸困難，寒戰(zhàn)，發(fā)熱等?！?〔注意事項(xiàng)〕增加“用藥過程應(yīng)定期檢查血象，發(fā)現(xiàn)血小板減少應(yīng)及,時(shí)停藥，并給予相應(yīng)處理。”,二、涉及上述事項(xiàng)的藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)于本通知下發(fā)之日起20日內(nèi)按照藥品補(bǔ)充申請(qǐng)的要求修

37、訂說明書。自補(bǔ)充申請(qǐng),批準(zhǔn)之日起出廠的藥品不得再使用原藥品說明書。,三、藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)將修訂的內(nèi)容及時(shí)通知到相關(guān)醫(yī)療機(jī)構(gòu)、藥品經(jīng)營企業(yè)等單位和部門，并盡快對(duì)已出廠的藥品,說明書予以更換。由于未及時(shí)更換說明書而引起的不良后果，由藥品生產(chǎn)企業(yè)負(fù)責(zé)。,四、藥品包裝標(biāo)簽涉及上述事項(xiàng)的應(yīng)當(dāng)一并進(jìn)行修改。,國家食品藥品監(jiān)督管理局二五年十一月二十五日,,,,總結(jié)：,中藥注射劑不良反應(yīng)的發(fā)生原因非常復(fù)雜，可能由原藥材成分、輔料、雜質(zhì)引起，也可能

38、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、說明書不規(guī)范所造成。,中藥注射劑不良反應(yīng)可能出現(xiàn)在研制、生,產(chǎn)、流通及臨床應(yīng)用的各個(gè)環(huán)節(jié)。,四、中藥注射劑不良反應(yīng)防治探討1、研制過程的防治2、生產(chǎn)過程的防治,3、流通與貯存過程的防治4、臨床應(yīng)用過程的防治5、綜合手段,不良反應(yīng)防治措施探討,1、研制：,一、嚴(yán)把立項(xiàng)關(guān),急重癥立項(xiàng)原則；審慎開發(fā)大復(fù)方。二、提高注射劑質(zhì)量,嚴(yán)格執(zhí)行GAP、GMP，提高質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。三、加強(qiáng)上市前安全性評(píng)價(jià),嚴(yán)格執(zhí)行GLP、GCP

39、；加強(qiáng)過敏試驗(yàn)研究。四、注射劑輔料的安全性研究魚腥草輔料問題的提示。,不良反應(yīng)防治措施探討,雙黃連質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)問題：,現(xiàn)行雙黃連粉針劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)控制指標(biāo)18項(xiàng)(不包括制劑通則中的必檢項(xiàng)目)，對(duì)三個(gè)原料的主要成分均進(jìn)行了高標(biāo)準(zhǔn)的含量控制，規(guī)定了上下限，同時(shí)規(guī)定了10個(gè)有關(guān)有害物質(zhì)及安全性指標(biāo)，使產(chǎn)品達(dá)到了安全、有效、可控。而雙黃連注射液質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)與粉針對(duì)比有著巨大的不同，雙黃連注射液目前執(zhí)行的是1994年部頒標(biāo)準(zhǔn)，控制質(zhì)量指標(biāo)只有

40、7項(xiàng)，僅有一項(xiàng)含量指標(biāo)黃芩苷，且限量很低，比粉針低2.5倍，對(duì)樹脂、砷鹽等多項(xiàng)有害物質(zhì)及總成分未進(jìn)行控制，無法保證其安全性、有效性及可控性，該標(biāo)準(zhǔn)不能有效控制產(chǎn)品的內(nèi)在質(zhì)量。,不良反應(yīng)防治措施探討,2、生產(chǎn)：,加強(qiáng)生產(chǎn)管理（GMP),原料,基原、藥用部位、產(chǎn)地、采收期、炮制加工、儲(chǔ)存、藥材的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、藥材的質(zhì)量穩(wěn)定性,工藝過程,工藝條件（工藝參數(shù)）設(shè)置不合理，特別是關(guān)鍵工藝參數(shù)不符合注射劑安全性的要求，如無菌保證水平、去除熱源

41、、去除高分子雜質(zhì)等。,質(zhì)量控制,生產(chǎn)過程中使用的溶劑、吸附劑、脫色劑、澄清劑等不符合藥用要求,輔料或包材不符合注射劑要求（輔料為非注射用，輔料的雜質(zhì)，包材的相容性等）,說明書,使用范圍（功能主治）、劑量、特殊人群、合并用藥（藥物相互作用）、不良反應(yīng)、注意事項(xiàng),不良反應(yīng)防治措施探討,污染熱原的途徑,– 從溶劑中帶入：如注射用水貯藏時(shí)間過長都會(huì)污染熱,原，故應(yīng)使用新鮮注射用水。,– 從原料中帶入：如容易滋長微生物的藥物，貯存年久,包裝損

42、壞常致污染熱原。,– 從容器、用具、管道和裝置等帶入：因此在生產(chǎn)中對(duì),這些容器用具要進(jìn)行處理后使用。,– 制備過程中的污染：如潔凈度差，操作時(shí)間長，裝置不密閉，均增加污染細(xì)菌的機(jī)會(huì)，而可能產(chǎn)生熱原。,不良反應(yīng)防治措施探討,3、流通貯存：,典型案例：2008年10月，云南，完達(dá)山藥廠刺五加注射液，致3人死亡，死于菌毒癥，藥品在庫存中被雨水浸泡污染——藥液已混濁。嚴(yán)格執(zhí)行GSP,要規(guī)范進(jìn)貨渠道，要按照中藥注射劑的儲(chǔ)藏、運(yùn)輸、保

43、管、使用的環(huán)境條件和溫濕度要求進(jìn)行儲(chǔ)藏、運(yùn)輸、保管和使用，并定期進(jìn)行質(zhì)量檢查。,不良反應(yīng)防治措施探討,4、臨床應(yīng)用：,杜絕不合理用藥杜絕超劑量使用,杜絕超適應(yīng)癥使用杜絕過敏體質(zhì)使用,典型病例：患者，女，72歲，有炎琥寧注射劑過敏史。因上呼吸道感染靜脈滴注注射用炎琥寧，給藥2分鐘后，病人突發(fā)呼吸停止、心跳減慢、口唇發(fā)紺、皮膚青紫、血壓測不到。立即給予腎上腺素注射液1mg、地塞米松20mg靜滴，氣管插管、人工通氣、胸外

44、心臟按壓、多次注射腎上腺素（累計(jì)4mg）、異丙嗪注射液25mg肌注，1.5小時(shí)后搶救無效死亡。,不良反應(yīng)防治措施探討,聯(lián)合用藥需謹(jǐn)慎,典型病例：患者，男，38歲，因頭暈、發(fā)熱至診所就診，查體溫38.5度，診斷為急性上呼吸道感染。給予5%葡萄糖氯化鈉注射液250ml、雙黃連注射液20ml、林可霉素注射液3g、利巴韋林注射液0.5g、地塞米松5mg置同一瓶中靜脈滴注，當(dāng)日使用未出現(xiàn)不適癥狀。第二天，重復(fù)使用上述藥品，用藥后5-1

45、0分鐘后自感胸悶、氣喘，立即停藥，癥狀加重，牙關(guān)緊閉，隨后呼吸、脈搏、心跳消失，5分鐘后送至鎮(zhèn)衛(wèi)生院，搶救無效死亡。,不良反應(yīng)防治措施探討,關(guān)注藥品說明書的修訂變化，避免超說明書用藥。,葛根素注射液說明書修訂：,修訂內(nèi)容包括在不良反應(yīng)項(xiàng)中增加“偶見急性血管內(nèi)溶血：寒戰(zhàn)、發(fā)熱、黃疸、腰痛、尿色加深等”。在禁忌項(xiàng)增加“對(duì)本藥過敏或過敏體質(zhì)者禁用”。在注意事項(xiàng)中增加“1、使用本品者應(yīng)定期監(jiān)測膽紅素、網(wǎng)織紅細(xì)胞、血紅蛋白及尿常規(guī)；2

46、、出現(xiàn)寒戰(zhàn)、發(fā)熱、黃疸、腰痛、尿色加深等癥狀者，需立即停藥，及時(shí)治療”。,主動(dòng)開展ADR監(jiān)測，積極參與中藥注射劑的上市后臨床研究和醫(yī)院集中監(jiān)測等研究活動(dòng)。,不良反應(yīng)防治措施探討5、綜合手段：,生產(chǎn)者,醫(yī)務(wù)工作者,經(jīng)營銷售者,新的、嚴(yán)重的15天內(nèi)死亡立即匯報(bào)一般的一個(gè)季度地方中心新的、嚴(yán)重的3天內(nèi)死亡立即匯報(bào)一般的一個(gè)季度國家中心

47、WHO,不良反應(yīng)防治措施探討,總結(jié)：,筆者認(rèn)為，藥物不良反應(yīng)的防治非常復(fù)雜，可能出現(xiàn)在研制、生產(chǎn)、流通及臨床應(yīng)用的各個(gè)環(huán)節(jié)。研制者、生產(chǎn)者、經(jīng)營銷售者和醫(yī)務(wù)工作者應(yīng)該增強(qiáng)預(yù)防意識(shí)，采取綜合手段進(jìn)行防治。,嚴(yán)把立項(xiàng)關(guān)，恪守急重癥立項(xiàng)原則；,加強(qiáng)對(duì)物質(zhì)基礎(chǔ)的研究，全面提高質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；加強(qiáng)生產(chǎn)工藝全過程的質(zhì)量控制，嚴(yán)格遵守GMP；修訂完善藥品說明書；提高合理用藥的水平；,加強(qiáng)ADR監(jiān)測和信息通報(bào)利用；開展上市后的研究與評(píng)價(jià)。

48、加強(qiáng)培訓(xùn)（企業(yè)、醫(yī)生）,展望,隨著我國科研人員和企業(yè)對(duì)中藥注射劑研究的不斷深入，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的不斷提高，檢測手段的更加科學(xué)，隨著研究者、生產(chǎn)者、經(jīng)營者和臨床使用者安全意識(shí)的不斷增強(qiáng)，中藥注射劑將會(huì)更安全、有效，同時(shí)也會(huì)得到更好的發(fā)展。,水平有限，時(shí)間倉促，錯(cuò)誤在所難免，懇請(qǐng)批評(píng)指正。本課件參考了大量文獻(xiàn)，對(duì)他們深深感謝！,謝謝！,思考題,1、簡述中藥注射劑的特點(diǎn)。2、簡述中藥注射劑的沿革。,3、簡述目前中藥注射劑的給藥途徑。