基于Hedgehog信號(hào)通道的小分子抑制劑LY-2940680衍生物的設(shè)計(jì)、合成及活性研究.pdf

1、癌癥已經(jīng)成為威脅人類生命健康最嚴(yán)重的疾病之一。隨著分子生物學(xué)和遺傳學(xué)的發(fā)展以及疾病診療手段的進(jìn)步，人類對(duì)癌癥發(fā)病病因的了解越來(lái)越深入，癌癥治療已經(jīng)從傳統(tǒng)的放療和化療發(fā)展為分子靶向治療。Hedgehog信號(hào)通道的異常激活與許多癌癥的形成相關(guān)，如基底細(xì)胞癌、成神經(jīng)管細(xì)胞瘤和乳腺癌等;研究還發(fā)現(xiàn)，Hedgehog信號(hào)通道與癌癥干細(xì)胞也存在一定關(guān)聯(lián)。目前靶向Hedgehog信號(hào)通道不同關(guān)鍵組件的抑制劑主要包括SHH抑制劑、SMO抑制劑和GLI轉(zhuǎn)

2、錄抑制劑等。GDC-0449(Vismodegib)是由Curis/Evotech/Genenteeh公司聯(lián)合開(kāi)發(fā)的第一個(gè)于2012年被FDA批準(zhǔn)上市的SMO抑制劑，用于轉(zhuǎn)移性和局部晚期的基底細(xì)胞癌的治療;由Novartis公司開(kāi)發(fā)的NVP-LDE225(Sonidegib)也于2015年被FDA批準(zhǔn)用于局部晚期基底細(xì)胞癌的治療。因而通過(guò)靶向Hedgehog信號(hào)通道設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)出低毒高效的抗腫瘤藥物治療相關(guān)癌癥具有非常重要的意義。
　

3、　本論文對(duì)Hedgehog信號(hào)通道作用機(jī)制及其抑制劑研究進(jìn)展進(jìn)行了綜述，并以處于Ⅱ期臨床研究階段的小分子抑制劑LY-2940680為先導(dǎo)物設(shè)計(jì)合成了兩個(gè)系列共計(jì)20個(gè)結(jié)構(gòu)新穎且靶向SMO受體的Hedgehog小分子抑制劑;同時(shí)還設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)出一種新型高效的LY-2940680的工藝路線。我們通過(guò)對(duì)Zinc化合物庫(kù)進(jìn)行高通量虛擬篩選，發(fā)現(xiàn)了17個(gè)對(duì)SMO受體具有良好抑制活性的化合物。
　　對(duì)目標(biāo)化合物進(jìn)行體外藥物細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)和Gli熒光