糖皮質(zhì)激素及其受體與細(xì)胞凋亡的研究進(jìn)展[1]

1、河北大學(xué)2009級(jí)本科生學(xué)年論文（課程設(shè)計(jì)）1糖皮質(zhì)激素及其受體與細(xì)胞凋亡的研究進(jìn)展摘要糖皮質(zhì)激素（Glucocticoid，Gc）可在細(xì)胞生長(zhǎng)、發(fā)育、分化、自身穩(wěn)定的調(diào)節(jié)和細(xì)胞存活能力等多方面起重要作用。細(xì)胞凋亡（apoptosis）是細(xì)胞在分化與發(fā)育過(guò)程中受一系列基因調(diào)控而發(fā)生的主動(dòng)的自發(fā)性死亡過(guò)程。糖皮質(zhì)激素與細(xì)胞凋亡的關(guān)系以及糖皮質(zhì)激素受體（Gr）在糖皮質(zhì)激素致細(xì)胞凋亡過(guò)程中的介導(dǎo)作用已受到廣泛關(guān)注。關(guān)鍵詞：糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素

2、受體細(xì)胞凋亡ABSTRACTGlucocticoids(GlucocticoidGc)incellgrowthdevelopmentdifferentiationselfregulatingstablecellviabilityotheraspectsplayanimptantrole.Apoptosis(apoptosis)differentiationofcellsduringdevelopmentinaseriesofgenere

3、gulationoccursbythespontaneousinitiativeofthedeathprocess.Cticosteroidsrelationshiptoapoptosisglucocticoidrecept(Gr)intheglucocticoidinducedapoptosisprocessmediatedhasreceivedextensiveattention.Keywds：Glucocticoidglucoct

4、icoidreceptapoptosis一前言細(xì)胞凋亡又稱程序性死亡是在生理或病理?xiàng)l件下細(xì)胞主動(dòng)參與的“自殺”過(guò)程。糖皮質(zhì)激素(GlucocticoidGC)具有調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)、發(fā)育、自身穩(wěn)定和細(xì)胞死亡的作用以維持機(jī)體組織細(xì)胞的平衡及其功能。早在1980年就有報(bào)道近生理濃度的糖皮質(zhì)激素可致數(shù)種正常和腫瘤淋巴樣細(xì)胞死亡。GC不僅可誘導(dǎo)未成熟胸腺細(xì)胞凋亡而且對(duì)幼稚B淋巴細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、急性白血病細(xì)胞、淋巴瘤細(xì)胞、骨髓瘤細(xì)胞以及某些正常組織

5、細(xì)胞如肝細(xì)胞、海馬神經(jīng)顆粒細(xì)胞等均有促凋亡作用誘發(fā)凋亡是應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療白血病的分子生物學(xué)基礎(chǔ)。二本論2.1糖皮質(zhì)激素與細(xì)胞凋亡河北大學(xué)2009級(jí)本科生學(xué)年論文（課程設(shè)計(jì)）3基因組機(jī)制和非基因效應(yīng)。2.2.1受體介導(dǎo)的基因組機(jī)制GC是一種磷脂類物質(zhì)易進(jìn)入細(xì)胞胞漿內(nèi)與GR結(jié)合GR存在2種亞型:GRa和GRb。GRa活化后產(chǎn)生經(jīng)典激素效應(yīng)而GRb不具備與激素結(jié)合的能力而作GRa的拮抗體起作用在不存在配體的狀態(tài)下GRa在胞漿內(nèi)與熱休克蛋白(

6、HSPs)結(jié)成復(fù)合體當(dāng)與GC結(jié)合后啟動(dòng)下述兩步過(guò)程:第一步是暴露受體的DNA結(jié)合位點(diǎn)稱作激活或轉(zhuǎn)化發(fā)生構(gòu)象性變化第二步HSPs與GRa分離隨之類固醇受體復(fù)合物易位進(jìn)入細(xì)胞核在細(xì)胞核內(nèi)與糖皮質(zhì)激素反應(yīng)要素(GRE)的DNA位點(diǎn)(激素反應(yīng)性片段)結(jié)合啟動(dòng)基因轉(zhuǎn)錄同時(shí)以空間位阻方式抑制其他基因的轉(zhuǎn)錄水平如TNFa、IL2和IL6以及NO合酶和環(huán)氧化酶2(COX2)的合成這些細(xì)胞因子和酶都可能在細(xì)胞凋亡中發(fā)揮調(diào)節(jié)作用。適宜的運(yùn)動(dòng)引起機(jī)體外周血中

7、的GC濃度適度升高細(xì)胞胞漿中的GR濃度下降此時(shí)在允許的范圍內(nèi)通過(guò)影響基因的轉(zhuǎn)錄或轉(zhuǎn)錄后水平來(lái)改變啟動(dòng)凋亡因子和抑制凋亡因子之間的比例達(dá)到運(yùn)動(dòng)時(shí)抑制免疫功能發(fā)揮抗炎作用同時(shí)促進(jìn)對(duì)GC敏感組織細(xì)胞的更新提高機(jī)體的適應(yīng)能力。但若過(guò)度應(yīng)激將會(huì)影響GR介導(dǎo)的基因轉(zhuǎn)錄水平誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡因子合成增強(qiáng)還可誘導(dǎo)具有溶解功能的溶解基因產(chǎn)物或抑制生長(zhǎng)所需的基本基因產(chǎn)物并在其它凋亡途徑協(xié)同作用下引起機(jī)體內(nèi)組織細(xì)胞的過(guò)度凋亡甚至發(fā)生病變。Dieken和Miesfe

8、ld通過(guò)轉(zhuǎn)染方法對(duì)GR各功能區(qū)在介導(dǎo)淋巴樣細(xì)胞凋亡中作用的研究發(fā)現(xiàn)在S49小鼠淋巴樣細(xì)胞系統(tǒng)GR的氨基端轉(zhuǎn)錄激活區(qū)對(duì)誘發(fā)細(xì)胞凋亡很重要。然而另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)GRE特異性DNA結(jié)合區(qū)被刪除的GR與完整的GR加配體對(duì)細(xì)胞殺傷具有完全相同的功能活性刪除大部分的轉(zhuǎn)錄激活區(qū)剩下的GR片斷仍有較強(qiáng)的細(xì)胞致死性。這提示可能是與不同種類細(xì)胞類型或系統(tǒng)有關(guān)或者還有其它的非基因介導(dǎo)機(jī)制的參與。2.2.2非基因受體介導(dǎo)效應(yīng)近年來(lái)關(guān)于細(xì)胞膜上存在類固醇受體的證據(jù)